Cleidocranial Dysplasia (CCD)

Was ist Cleidocranial Dysplasia (CCD)?

Diese seltene Krankheit ist eine genetische Erkrankung, die hauptsächlich die Entwicklung von Knochen und Zähnen beeinflusst.

Es wird angenommen, dass es bei 1 von 1 Millionen Menschen auftritt, aber die Zahl der nicht diagnostizierten Personen kann aufgrund der Tatsache höher sein, dass die syndrom kann nur sehr milde verursachen symptome bei einigen Individuen.

Syndrom Synonyme:
CCD Cleidokraniale Dysostose; Clcd

Was Genveränderungen verursachen Cleidocranial Dysplasia (CCD)?

Mutationen im RUNX2-Gen sind für die Auslösung des Syndroms verantwortlich. Obwohl etwa 30% der Fälle eine unbekannte Ursache haben und keine Mutationen im RUNX2-Gen zeigen. Es wird in einem autosomal dominanten Muster vererbt

Im Fall einer autosomal dominanten Vererbung ist nur ein Elternteil der Träger der Genmutation, und sie haben eine 50% ige Chance, sie an jedes ihrer Kinder weiterzugeben. Syndromes, die in einer autosomal dominanten Vererbung vererbt werden, werden durch nur eine Kopie der Genmutation verursacht.

Was sind die wichtigsten symptome von Cleidocranial Dysplasia (CCD)?

Symptome kann bei Personen mit Cleidokranial Dysplasie stark variieren.

Die meisten Menschen sind jedoch von Anomalien in der Entwicklung der Knochen betroffen: Sie können zerbrechlicher sein, fehlen oder entwickeln sich anders. Dies kann auch zu einer verringerten Knochendichte und einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Osteoporose führen.

Individuen können sich mit unterentwickelten oder fehlenden Schlüsselbeinen präsentieren, dies führt wiederum zu einer schmalen und schrägen Schulter.

Außerdem kommt es häufig zu einer verzögerten Entwicklung des Schädels (Schädel) und bei vielen Menschen schließen sich die Fontanellen (der weiche Fleck am Kopf) nicht wie in der frühen Kindheit normalerweise und bleiben bis ins Erwachsenenalter geöffnet.

Andere physikalische Merkmale des syndrom gehören eine kleine Statur, spitz zulaufende Finger und breite Daumen. Klopfknie, Plattfüße und Skoliose (Krümmung der Wirbelsäule) können auch sein symptome.

Zu den einzigartigen Gesichtsmerkmalen der Erkrankung gehören Brachyzephalie (ein breiter, kurzer Schädel), eine vorstehende Stirn, weit auseinanderstehende Augen, eine flache Nase und ein kleiner Oberkiefer

Mögliche klinische Merkmale/Merkmale:
Aplastisches Schlüsselbein, Syringomyelie, Halsrippen, Fehlen der Nasennebenhöhlen, Fehlen der Stirnhöhlen, Frontale Bossierung, Mittelgesichtsretrusion, Breite Schamsymphyse, Spondylolisthesis, Spondylolyse, Wormsche Knochen, Skoliose, Verdickte Schädeldecke, Autosomal-dominante Vererbung, Perelle Offene Vererbung, Perelle Erhöhte Knochenmineraldichte, Abnorme Fähigkeit im Schultergegensatz, Erhöhte Anzahl von Zähnen, Erhöhte Anfälligkeit für Frakturen, Schmaler Gaumen, Atemnot bei Neugeborenen, Enge Brust, Mäßiger Kleinwuchs, Großes Foramen magnum, Langes zweites Mittelhandknochen, Mikrognathie, Brachydaktylie, Coxa vara , Kegelförmige Epiphysen der Phalangen der Hand, Gaumenspalte, Abflachung der Backenbacken, Verzögerte Verknöcherung des Schambeins, Verzögerter Durchbruch der Milchzähne, Verzögerter Durchbruch der bleibenden Zähne, Hypoplastische Schulterblätter, Kurze Rippen, Hypoplasie des Zahnschmelzes, Hypoplastischer Darmbeinflügel, Hypoplastische Stirnhöhlen, Kurzer Schenkelhals, Kurze Schlüsselbeine, Hoher Gaumen, Kurze Mittelphalanx der 2n

Wie wird jemand getestet? Cleidocranial Dysplasia (CCD)?

Die Erstdiagnose einer Cleidocranial Dysplasia kann mit einem von FDNA Telehealth angebotenen Screening der genetischen Gesichtsanalyse beginnen, mit dem die Schlüsselmarker des Syndroms identifiziert und die Notwendigkeit weiterer Tests aufgezeigt werden können. Wenn weitere Tests empfohlen werden, folgt eine Konsultation mit einem genetischen Berater und anschließend einem Genetiker. Diese Konsultationen umfassen in der Regel eine umfassende Überprüfung der Krankengeschichte des Patienten, eine Familienanamnese der Generationen, in der Gesundheitsprobleme und genetische Zustände dokumentiert sind, sowie eine detaillierte körperliche Untersuchung. Basierend auf dieser klinischen Konsultation werden die Optionen und Empfehlungen für Gentests mit den Eltern / Erziehungsberechtigten des Einzelnen geteilt und die Zustimmung für weitere Tests eingeholt. Dieser Vorgang kann im Verlauf mehrerer Klinikbesuche stattfinden. Bei Gentests wird eine Blutprobe entnommen. Die Testergebnisse werden dann an den Genetiker zurückgesandt, der den resultierenden Bericht mit den Eltern / Erziehungsberechtigten der getesteten Person ausführlich erläutert.

Medizinische Informationen zu Cleidocranial Dysplasia (CCD)

This autosomal dominant condition is characterised by frontal and parietal bossing, a persistent open anterior fontanelle, often with late closure of the other sutures (including the metopic suture), small facial bones, hypertelorism and delayed eruption of the dentition with supernumerary teeth. The clavicles are either absent or severely hypoplastic, and the most serious manifestation is the occasional occurrence of a severe scoliosis. Other radiological features include wormian bones, thickening of the calvarium (especially over the occiput), a narrow thorax, hypoplasia of the iliac wings, and failure of fusion of the symphysis pubis. Occasionally there are short distal phalanges in the hands. There are rare cases on record of possible autosomal recessive inheritance. (Goodman et al., 1975). Zackai et al., (1997) reported sibs where it was suggested that germ line mosaicism was present in one parent. Cooper et al., (2001) provide a good review of the natural history of the condition. The case reported by Mohan et al., (2006) had bilateral polycystic ovaries and a malformed uterus.
Unger et al., (2002) and Morava et al., (2002) point out that some cases can present with radiological and biochemical features of hypophosphatasia including reduced plasma alkaline phosphatase levels and increased urinary phosphoethanolamine excretion with decreased bone density. Another such case was recorded by El-Gharbawy et al., (2010). Mutation analysis of RUNX2 was normal but array CGH showed a deletion disrupting the C-terminal region.
Brueton et al., (1992) reported three apparent cases with re-arrangements of 8q22. A mother and daughter had a balanced t(8;10)(q22.3;p12.3) and an isolated girl had a dup(8q13.3->q22.1). Nienhaus et al., (1993) reported a 22-year-old man with apparent cleidocranial dysostosis and mild to moderate mental retardation. He had a 46,XY,inv(6)(p11q16) karyotype, which was not present in his mother. His deceased father could not be tested. Narahara et al., (1995) reported a case with a balanced 6p12;18q24 translocation. Parental chromosomes could not be examined.
Mundlos et al., (1995) mapped the gene to 6p21 in three families. Feldman et al., (1995) and Ramesar et al., (1996) confirmed this mapping and Gelb et al., (1995) refined it and reported a case with a microdeletion. Lee et al., (1997), Otto et al., (1997), Mundlos et al., (1997) demonstrated missense mutations in the osteoblast-specific transcription factor OSF2/CBFA1. Rodan et al., (1997) and Dickman (1997) provide reviews of mutations in both the mouse and the man.Two brothers and their half-brother had cleidocranial dysplasia - mother was clinically and initially molecularly unaffected. It took some work to show that she was mosaic for the mutation (Pal et al., 2007).
Mundlos (1999) provides a good review of the clinical and genetic situation. Further mutations were reported by Quack et al., (1999). Zhou et al., (1999) carried out functional studies and attempted to correlate these with the phenotype. Cunningham et al., (2006) reported 3 cases with severe parietal bone dysplasia, all with C-terminal RUNX2 mutations (this is another name for CBFA1)
Merks et al., (2005) reported a molecularly proven patient with a Wilms tumour, and Soto et al., (2006) reported a case (without a mutation) who had a B-cell immunodeficiency. A novel binding-site RUNX2 mutation was reported in a large family by Tang et al., (2007). All the affected had hyperplasic nails and an elevated nail-bed.
A phenocopy of cleidocranial dysostosis can be caused by microduplications upstream of MSX2 (Ott et al/. 2012).
NB - not all cases have abnormal clavicles (Singh et al., 2015).
Dinçsoy Bir et al. (2016) described 15 patients from 11 families with cleidocranial dysplasia. Causative mutations could be found in 90% of patients. Clinical characteristics were typical for cleidocranial dysplasia, except for the short stature and osteopenia, which were found in only around 20% of patients.
Hsueh et al. (2017) described a 58 year old patient with progressive back pain and proximal limb muscle weakness. Molecular investigation revealed heterozygous missense mutation in RUNX2 gene. Clinical features included short stature, facial dysmorphism (hypertelorism, midface hypoplasia, and chin protrusion), sloping shoulders, atrophy of shoulder girdle muscles and symmetrical weakness in the proximal parts of limbs. Radiological features included wormian bones in the skull, absence of the right clavicle, hypoplasia of the left clavicle, and scoliosis. Electromyography revealed myogenic polyphasic waves of small amplitude and short-duration. Muscular MRI showed showed atrophy associated with fatty infiltration. Proband’s father and daughter shared the dental, skeletal and muscular characteristics.


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