Cockayne syndrome

Was ist Cockayne syndrome?

Cockayne syndromeist eine seltene genetische Erkrankung, die in der Regel innerhalb der ersten zwei Lebensjahre diagnostiziert wird. Diese seltene Krankheit wurde erstmals in 1936 identifiziert und nach dem Arzt benannt, der sie identifiziert hat.

Es gibt 3 Arten von syndrom: Typ A ist die klassische Form der Krankheit, Typ B ist die schwerste Form der Krankheit, Typ C ist die mildeste Form.



Was Genveränderungen verursachen Cockayne syndrome?

⅔ der Fälle werden durch Mutationen des ERCC6-Gens verursacht. Die verbleibenden ⅓ sind das Ergebnis von Mutationen zum ERCC8-Gen. Es wird autosomal-rezessiv vererbt.

Autosomal-rezessive Vererbung bedeutet, dass eine betroffene Person von jedem ihrer Elternteile eine Kopie eines mutierten Gens erhält, wodurch sie zwei Kopien eines mutierten Gens erhält. Eltern, die nur eine Kopie der Genmutation tragen, zeigen im Allgemeinen keine Symptome, haben jedoch eine 25% ige Chance, die Kopien der Genmutationen an jedes ihrer Kinder weiterzugeben.

Was sind die wichtigsten symptome von Cockayne syndrome?

Symptome variieren in ihrem Schweregrad je nach Art der syndrom diagnostiziert.

Gemeinsame körperliche symptome gehören einen kleinen Kopf und Kleinwüchsigkeit.

Einzigartige Gesichtsmerkmale sind ein langes Gesicht, ein kleines Kinn, eingefallene Augen und große Ohren.

Gedeihstörung im Säuglingsalter, gefolgt von einer Wachstumsstörung in der späteren Kindheit, ist ebenfalls ein Merkmal der syndrom.

Der Zustand ist progressiv und die meisten symptome mit der Zeit verschlechtern. Andere Gesundheitszustände im Zusammenhang mit der syndrom Dazu gehören Probleme beim Gehen, ein instabiler Gang, Probleme mit dem Gleichgewicht und abnormale Reflexe.

Epilepsie tritt bei einigen Personen mit dieser Erkrankung auf, ebenso wie Hörverlust und Sonnenempfindlichkeit aufgrund sehr dünner Haut.

Personen können auch Probleme mit ihrer Leber, Nieren und der Unfähigkeit zu schwitzen haben.

Bei Männern können Genitalanomalien auftreten, und Personen mit der Störung können sich nicht reproduzieren.

Mehrere geistige Behinderungen, keine bis sehr eingeschränkte Sprachentwicklung und vorzeitiges Altern sind ebenfalls Merkmale der also syndrom.

Mögliche klinische Merkmale/Merkmale:
Hypoplastisches Becken, Hypoplasie der Zähne, Hypoplastischer Beckenflügel, Hypogonadismus, Trübung des Hornhautstromas, Hepatomegalie, Kyphose, Hypertonie, Hypermetropie, Gangstörung, Arrhythmie, Erhöhte zelluläre Empfindlichkeit gegenüber UV-Licht, Elfenbeinepiphysen der Handphalangen, Unterkieferprognathie , Verlust des Fettgewebes im Gesicht, unregelmäßige Menstruation, Mikropenis, Muskelschwäche, Zittern, intrauterine Wachstumsverzögerung, geistige Behinderung, Abnormalität der Hautpigmentierung, Katarakt, kariöse Zähne, Anhidrose, Abnormalität der visuell evozierten Potenziale, Abnormalität der Ohrmuschel, Hirnatrophie, Ataxie, atypische Narbenbildung der Haut, Verkalkung der Basalganglien, schwere postnatale Wachstumsverzögerung, Pigmentepithel-Flecken der Netzhaut, spärliches Haar, Strabismus, Mikrozephalie, progeroides Gesichtsbild, trockenes Haar, verdickte Schädeldecke, quadratischer Beckenknochen, vermindertes Thymushormon, reduziertes Unterhautfettgewebe a , Splenomegalie, Normaldruckhydrozephalus, Nystagmus, Sensorik neurale Hörbehinderung

Wie wird jemand getestet? Cockayne syndrome?

Die ersten Tests für Cockayne syndrome kann mit einem Gesichtsanalyse-Screening beginnen, durch die FDNA Telehealth Telegenetik-Plattform, die die Schlüsselmarker der syndrom und skizzieren Sie die Notwendigkeit weiterer Tests. Es folgt ein Beratungsgespräch mit einem genetischen Berater und dann einem Genetiker. 

Basierend auf dieser klinischen Konsultation mit einem Genetiker werden die verschiedenen Optionen für Gentests geteilt und die Zustimmung für weitere Tests eingeholt.

Medizinische Informationen zu Cockayne syndrome

The phenotypic spectrum of Cockayne syndrome includes photosensitivity, growth failure and progressive neurologic dysfunction. There are three distinct forms of the disease: severe early-onset, moderate and mild. Mutations in several genes belonging to the ERCC family, including ERCC6 and ERCC8, cause Cockayne syndrome.

In its classical form, this progressive neurological disorder is characterized in infancy by sun sensitivity, resulting in bullae and desquamation of the skin. The characteristic facial appearance does not develop until between the 2nd and 4th years. There is a loss of subcutaneous tissue around the eyes, giving the appearance of premature ageing. The head circumference at this stage is small, as is length, and sensorineural hearing loss is common. Both central and peripheral demyelination result in loss of skills and features of a neuropathy, although limb reflexes can be exaggerated, especially at the knee. A retinopathy occurs late and may be accompanied by optic atrophy. Pericapillary calcification in the cortex and in the basal ganglia is a common feature. Nance and Berry (1992) provide an excellent review.

Chromosome breakage is seen on exposure of cells to UV light. Unlike in xeroderma pigmentosum, excision repair after UV damage is normal, but there is a slow recovery of DNA and RNA synthesis. Any excision repair defects seem to be restricted to actively transcribed genes (Venema et al., 1990).

Lehmann et al., (1993) reviewed their findings in investigating RNA synthesis in 52 possible cases of Cockayne syndrome. Twenty-nine showed an abnormality. Of the 23 normal cases, four were felt to have features that were clinically completely consistent with Cockayne syndrome according to the criteria of Nance and Berry (1992). Of the cases with an abnormal RNA response, photosensitivity was present in almost all cases, and pigmentary retinopathy and dental caries were felt to be good discriminatory clinical features.

The severe early-onset form of the disease is probably the same as cerebro-oculo-facio-skeletal (COFS) syndrome. There is also a moderate group (see Natale, 2011) who are physically larger, can sit independently and can self-feed. Some cases have a milder phenotype, some without abnormalities of DNA repair. They have better speech and can walk.

There may also be a later-onset form with normal intelligence and relatively normal growth (Fujiwara et al., 1981; Kennedy et al., 1980; Felgenhauer and Ammann, 1976; Lanning and Simila 1970). Miyauchi et al., (1994) reported two adult siblings (aged 42 and 55) with features of the condition. Their IQs were in the mild to moderately delayed range. Both showed extreme UV sensitivity but had almost normal UV-induced unscheduled DNA synthesis.

In complement group B patients, Troelstra et al., (1992) reported mutations in the ERCC6 gene, which is involved in the preferential repair of the transcribed strand of DNA. Further mutations in the ERCC6 gene were reported by Mallery et al., (1998).

Itoh (1996) showed that two cases with features of DeSanctis-Cacchione syndrome belonged to complementation group B of Cockayne syndrome. Oh et al., (2006) again point to the phenotypic heterogeneity (some of their XP patients had features of Cockayne) of mutations in the XPB DNA helicase gene (ERCC3). Greenshaw et al., (1992) reported a Hispanic family where three siblings had features of De Sanctis-Cacchione syndrome (qv) but the response of the cells to UV light was more characteristic of Cockayne syndrome.

Colella et al., (1999) reported mutations in the CSB gene in three patients without photosensitivity. Colella et al., (2000) also reported two patients with features of DeSanctis-Cacchione syndrome who had an identical mutation in the CSB gene as a patient with Cockayne syndrome reported by Mallery et al., (1998).

Henning et al., (1995) found mutations in a gene which they called CSA (also called CKN1) in complement group A patients.

Vermeulen et al., (1993) reported further studies on the children first described by Jaeken et al., (1989). They were found to have a biochemical defect typical of xeroderma pigmentosum, complementation group G, indicating that some mutations in the seven genes known to be involved in xeroderma pigmentosum can sometimes give rise to the picture of Cockayne syndrome. Hamel et al., (1996) and Moriwaki et al., (1996) reported further cases with overlapping features with xeroderma pigmentosum belonging to complementation group G. There were features of COFS syndrome.

O'Donovan and Wood (1993) showed that the XP-G complementing protein (XPGC) is likely to be the same as the mouse ERCC5 gene. Scherly et al., (1993) showed homology of this gene to the yeast RAD2 gene. In the human, the XPGC gene maps to 13q32-33. Nouspikel et al., (1997) demonstrated mutations in the gene in three patients with XPG/CF features.

Itoh et al., (1996, 1995, 1994) reported three cases with increased sensitivity to sunlight, including cutaneous photosensitivity, freckling, dryness, and telangiectasia, but without neurological abnormalities. These features were similar to xeroderma pigmentosum, however UV irradiation studies were more indicative of Cockayne syndrome. Cells from these patients do not appear to belong to any of the xeroderma pigmentosum or Cockayne syndrome complementation groups, however. The authors suggested the name ""UV-sensitive syndrome"" (UVs syndrome).

Other cases with features of xeroderma pigmentosum and Cockayne syndrome have been assigned to XP group D (Wood, 1991). Broughton et al., (1995) reported a case with mutations in the XPD gene, the product of which is one of the subunits of the transcription factor TFIIH.

XPD mutations are also seen in patients with trichothiodystrophy (qv). Broughton et al., (2001) reported a case with features overlapping xeroderma pigmentosum and tricothiodystrophy with a XPD mutation. Clinical photographs in the paper were suggestive of Cockayne syndrome, although there were no eye abnormalities. Coin et al., (1998) showed that the XPD gene product, which codes for a helicase, does not interact with p44, a subunit of TFIIH, if pathological mutations are present.

Czeizel et al., (1995) reported a case with normal intelligence, overlapping features of acrogeria but with skin photosensitivity. Reiss et al., (1996) reported a boy who died at the age of 6 years with some features of Cockayne syndrome. He had evidence of nephrotic syndrome, secondary to focal segmental glomerulosclerosis, adrenocortical failure and hypertension.

Cleaver et al., (1994) reported the experience of prenatal diagnosis in either amniotic fluid or CVS cells using assays of DNA repair after UV light irradiation. Kleijer et al., (2006) report on their experience of 15 years of prenatal diagnosis.

Mutations in ERCC1 and ERCC4 (XPF) have also been implicated (Kashiyama et al., 2013). In two cases, the clinical picture was that of classical Cockayne syndrome, but in one there were also features of Fanconi anemia and xeroderma pigmentosa.

Xie et al. (2017) described two male siblings with Cockayne syndrome due to compound heterozygous mutations in the ERCC8 gene (including a complex intragenic rearrangement). Clinical features were intellectual disability, short stature, microcephaly, growth delay, hypotonia, vision loss due to optic nerve atrophy and retinitis pigmentosa, hearing loss and photosensitivity. Dysmorphic features included broad nasal base, protruding ears, micrognathia, and poorly aligned teeth. Brain CT scans of the proband showed bilateral calcifications in globus pallidus, calcifications in the subcortex of the left frontal lobe, mild cerebral atrophy, and cerebellar vermis dysplasia.

* This information is courtesy of the L M D.
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