Holt-Oram syndrome (HOS)

Was ist Holt-Oram syndrome (HOS)?

Diese seltene Krankheit ist genetisch bedingt syndrom das kommt in 1 bei jeder 100,000 Lebendgeburt vor.

Symptome des syndrom kann sehr unterschiedlich sein, selbst bei Familienmitgliedern mit der gleichen Diagnose. Zu den gemeinsamen Merkmalen gehören jedoch Anomalien der Knochen der oberen Extremitäten, angeborene Herzfehler (über 75% der Patienten, bei denen dies diagnostiziert wurde syndrom bei denen auch ein angeborener Herzfehler diagnostiziert wird) und/oder ein Reizleitungsdefekt, der sich auf die Behandlung von Muskelkontraktionen im Herzen auswirkt.

Dies syndrom ist auch bekannt als:
Atriodigitale Dysplasie Herz-Hand Syndrom Hos1 Obere Extremität - Herz-Kreislauf syndrom - Typ - 1

Was Genveränderungen verursachen Holt-Oram syndrome (HOS)?

Eine Mutation im TBX5-Gen verursacht das Syndromes. In etwa 74% der vererbten Fälle wurde festgestellt, dass dieses Gen die Ursache ist.
Wenn es vererbt wird, wird es in einem autosomal dominanten Muster vererbt.

Im Fall einer autosomal dominanten Vererbung ist nur ein Elternteil der Träger der Genmutation, und sie haben eine 50% ige Chance, sie an jedes ihrer Kinder weiterzugeben. Syndromes, die in einer autosomal dominanten Vererbung vererbt werden, werden durch nur eine Kopie der Genmutation verursacht.

Was sind die wichtigsten symptome von Holt-Oram syndrome (HOS)?

1. Anomalien der oberen Gliedmaßen: Dazu können in einigen Fällen sehr lange Daumen gehören, die tatsächlich wie Finger aussehen (Triphalangie), fehlende Daumenknochen oder fehlende Daumen. Symptome im Zusammenhang mit den oberen Gliedmaßen kann auch das Fehlen der Knochen im Unterarm oder deren Unterentwicklung, das Verwachsen oder die Unterentwicklung von Knochen im Handgelenk und Daumen sein. Daumen, Unterarm und Schulter können alle in ihrer Positionierung betroffen sein. In schweren Fällen kann eine als Phokomelie bekannte Eigenschaft auftreten, bei der die Hände aufgrund fehlender oder sehr kurzer Arme an einer Schulter befestigt sind. In weniger schweren Fällen die einzige Präsentation syndrom ist ein abnormaler Handgelenkknochen.

2. Angeborener Herzfehler: Die häufigsten Defekte sind Vorhofseptumdefekt (ASD) und Ventralseptumdefekt (VSD). Symptome dieser beiden angeborenen Herzfehler kann von Person zu Person variieren.

3. Herzleitungsstörungen: Dies kann mit oder ohne andere angeborene Herzfehler auftreten. Dies führt in der Regel zu einem sogenannten Herzblock und einer Unterbrechung des Stromflusses durch das Herz. Einzelpersonen können auf unterschiedliche Weise von diesem Defekt betroffen sein, wobei einige keine zeigen symptome und andere zeigen schwerer symptome einschließlich Atemnot, Ohnmacht, Brustschmerzen oder in einigen Fällen lebensbedrohlich symptome das Herz beeinflussen.

Mögliche klinische Merkmale/Merkmale:
Arrhythmie, Pectus Excacum, Skoliose, Thoraxskoliose, Radioulnare Synostose, Ventrikelseptumdefekt, Aplasie/Hypoplasie des Radius, Aplasie des M. pectoralis major, Aplasie/Hypoplasie des Daumens, Anomalie des Humerus, Anomalie der Handwurzelknochen, Anomalie der Mittelhandknochen, abnorme Aortenmorphologie, Vorhofseptumdefekt, Rippenanomalie, Brustbeinanomalie, Schulteranomalie, Handgelenkanomalie, anomale Wirbelmorphologie, anomaler pulmonalvenöser Rückfluss, Triphalangealdaumen, fehlender Daumen, Sprengel-Anomalie , Vollständiger atrioventrikulärer Kanaldefekt, Fingersyndaktylie, Teilweise Duplikation der Daumenphalanx, offener Ductus arteriosus, Autosomal-dominante Vererbung, Phokomelie, Hypoplasie des Radius, Hypoplastisches linkes Herz

Wie wird jemand getestet? Holt-Oram syndrome (HOS)?

Die ersten Tests für das Holt-Oram-Syndrom können mit einem Screening der Gesichtsanalyse über die FDNA Telehealth Telegenetics-Plattform beginnen, mit der die Schlüsselmarker des Syndroms identifiziert und die Notwendigkeit weiterer Tests aufgezeigt werden können. Eine Konsultation mit einem genetischen Berater und dann einem Genetiker wird folgen.

Basierend auf dieser klinischen Konsultation mit einem Genetiker werden die verschiedenen Optionen für Gentests geteilt und die Zustimmung für weitere Tests eingeholt.

Medizinische Informationen zu Holt-Oram syndrome (HOS)

This condition is variable, but can be categorized by upper limb abnormalities and congenital heart defects.

The limb abnormalities in this condition are variable. The thumbs are most commonly involved and they might be digitalized, absent, hypoplastic, triphalangeal or, rarely, bifid. The other fingers might be absent, or have clinodactyly or syndactyly.
The radiographic abnormalities in the hand are well reviewed by Poznanski et al., (1970).
In an excellent study by Smith et al., (1979) the radius was involved in 22 out of 39 cases, whereas the ulna was involved in 15. More proximally, the humerus was hypoplastic in nearly a half of cases and the clavicle was sometimes anomalous.
Turleau et al., (1984) reported two patients with an interstitial 14q deletion.
Moens et al., (1993) reported an unusual family where some affected individuals had postaxial or mesoaxial polydactyly. Fryns et al., (1996) showed that this family did not map to 12q (see below).
Scaphoid abnormalities are common and include hypoplasia and bipartite ossification (supposedly due to delayed fusion of the os centrale). The other carpals may be hypoplastic, enlarged, irregular or fused. The first metacarpal may have both proximal and distal epiphyses. Occasional cases have been reported with Duane anomaly.
Ruiz et al., (1994) excluded linkage to this region in a four generation family.
Heart lesions are predominantly an ASD, or more rarely a VSD, but other lesions have also occurred (Sletten and Pierpont, 1996). In definite familial cases, 85% of affected individuals have heart defects. In those cases with no structural heart defect, ECG abnormalities are common (Newbury-Ecob et al, 1996). Despite expression being variable, if wrist X-rays are taken, and the heart carefully assessed, penetrance is probably close to 100%.
Yang et al., (1990) reported a sporadic case with an inversion of chromosome 20 (p13:q13.2). Interestingly, bone morphogenetic protein-4 (BMP4) has been mapped to 14q and BMP2 to 20p (Tabas et al., 1993).
Terrett et al., (1994), Bonnet et al., (1994) and Basson et al., (1994) demonstrated linkage to markers on 12q, however two families studied by Terrett et al., (1994) did not show this linkage. There were no clinical differences between the families and linkage heterogeneity was formally demonstrated.
Newbury-Ecob et al., (1996) provide an excellent review.
Spranger et al., (1997) demonstrated that specific muscles were hypoplastic in this condition.
Li et al., (1997) and Basson et al., (1997) demonstrated mutations in the TBX5 gene located at 12q21. This is a member of the brachyury (T) family. Mutations were expected to cause haploinsufficiency.
Basson et al., (1999) provided some genotype/phenotype correlation. They suggest that null alleles cause substantial abnormalities in both limb and heart whereas the Gly80Arg mutation causes significant cardiac malformations with only minor skeletal abnormalities, but Arg237Gln and Arg237Trp cause extensive upper limb malformations but less significant cardiac malformations. Further mutations in the TBX5 gene were reported by Yang et al., (2000).
Cross et al., (2000) studied 47 cases and found mutations in the TBX5 gene in 30%. Interestingly, 46% of sporadic cases had mutations compared to 24% of familial cases.
The effects of various mutations of the TBX5 binding site were investigated by Ghosh et al., (2001). Akrami et al., (2001) reported a family with a large TBX5 deletion. Bruneau et al., (2001) report a mouse model.
Kantaputra et al., (2002) reported a Thai family with clinical features of Holt-Oram syndrome together with short stature, quadricuspid aortic valve and minor craniofacial anomalies. No TBX5 mutation could be detected.
Forty two patients were screened by Heinritz et al., (2005) and nine mutations were found.
Kolhase et al., (2003) reported cases with mutations in the SALL4 gene. In two families the clinical diagnosis had been Holt-Oram syndrome. Brassington et al., (2003) screened 55 probands with clinical features of Holt-Oram syndrome and found 17 mutations. They also found two Sall4 mutations.
Preimplantation diagnosis has been achieved.
Packham et al., (2003) provide a good review of the role of T-box genes in developmental disorders.
Dreßen et al. (2016) identified a novel missense de novo mutation in the TBX5 gene leading to a severe phenotype. The 15-month-old male patient’s left upper arm was dramatically shortened and the thumb on this side was completely missing. The right forelimb showed an aplasia of the radius and a deformed, shortened thumb. In addition, the mobility of both hands was reduced due to a radial flexion.
Koçak Ekera et al. (2016) described a patient with a novel c.481A>C mutation in the TBX5 gene. The clinical features included capillary hemangiomas on the forehead, nose and upper lip, narrow and sloping shoulders, bilateral deep skin folds on the arms, bilateral radial deviation of the hands, cutaneous syndactyly between the left thumb and the index finger, long right triphalangeal thumb, and left long biphalangeal thumb. Echocardiography showed secundum atrial septal defect, ventricular septal defect, and patent ductus arteriosus. X-rays revealed bilateral glenoid hypoplasia, hooked clavicles, high scapulae, hypoplastic humeri and radii, triphalangeal thumb with a long first phalanx on the right, and hypoplastic, malformed first metacarpal on the left.

* This information is courtesy of the L M D.
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