Hutchinson-Gilford Progeria syndrome (HGPS)

Was ist Hutchinson-Gilford Progeria syndrome (HGPS)?

Diese seltene Krankheit ist eine tödliche genetische Erkrankung, die nach den Ärzten benannt wurde, die sie zuerst identifiziert haben, in 1886 bzw. 1897.

Das syndrom löst bei den Betroffenen ein beschleunigtes Altern aus. Herzerkrankungen sind auch eine schwerwiegende und häufige Komplikation der seltenen Krankheit.

Syndrom Synonyme:
HGPS Hutchinson-Gilford syndrom Progerie Progerie Syndrom, Kindheitsbeginn, mit Osteolyse; Pscoo

Was Genveränderungen verursachen Hutchinson-Gilford Progeria syndrome (HGPS)?

Mutationen an den Genen LMNA, POLR3A und BANF1 sind für das Syndromes verantwortlich.

Diese Gene produzieren Lamin A, von dem heute bekannt ist, dass es den Zellkern zusammenhält. Eine Mutation in den Genen führt zu einem Mangel an Lamin A, was einen instabilen Kern erzeugt und vorzeitiges Altern auslöst.

Im Fall einer autosomal dominanten Vererbung ist nur ein Elternteil der Träger der Genmutation, und sie haben eine 50% ige Chance, sie an jedes ihrer Kinder weiterzugeben. Syndrome, die in einer autosomal dominanten Vererbung vererbt werden, werden durch nur eine Kopie der Genmutation verursacht.

In einigen Fällen kann ein genetisches Syndrom das Ergebnis einer De-novo-Mutation und der erste Fall in einer Familie sein. In diesem Fall handelt es sich um eine neue Genmutation, die während des Fortpflanzungsprozesses auftritt.

Was sind die wichtigsten symptome von Hutchinson-Gilford Progeria syndrome (HGPS)?

Symptome des vorzeitigen Alterns treten in der Regel in den ersten zwei Lebensjahren eines Betroffenen auf. Diese symptome Dazu gehören verlangsamtes Wachstum, Verlust von Körperfett und Haaren, Hüftluxationen, eine erhöhte Steifigkeit der Gelenke sowie die schwerwiegenderen Erkrankungen Herzkrankheiten und Schlaganfall.

Der Zustand ist tödlich und die erwartete Lebenserwartung für jemanden mit dem syndrom ist nur 14 Jahre. Herzerkrankungen sind die häufigste Todesursache für jemanden mit dieser Erkrankung.

Mögliche klinische Merkmale/Merkmale:
Progressive Schlüsselbein-Akroosteolyse, spärliche Wimpern, osteolytische Defekte der Endphalangen der Hand, Osteoporose, autosomal-rezessive Vererbung, Kleinwuchs, Lipoatrophie, Gelenksteife, Mikrognathie, fleckige Hyperpigmentierung, Mittelgesichtsretrusion, Protose, spärliche und dünne Augenbrauen, Skoliose, Lungenarterien Hypertonie, Sinustachykardie, breite Schädelnähte, Arteriosklerose, Rippenanomalie, Unterarmanomalie, konvexer Nasenrücken, Engstand der Zähne, Malarabflachung, verzögerter Verschluss der vorderen Fontanelle, Flexionskontraktur, Gedeihstörung

Wie wird jemand getestet? Hutchinson-Gilford Progeria syndrome (HGPS)?

Die ersten Tests für das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom können mit einem Screening der Gesichtsanalyse über die FDNA Telehealth Telegenetics-Plattform beginnen, mit der die Schlüsselmarker des Syndroms identifiziert und die Notwendigkeit weiterer Tests aufgezeigt werden können. Eine Konsultation mit einem genetischen Berater und dann einem Genetiker wird folgen.

Basierend auf dieser klinischen Konsultation mit einem Genetiker werden die verschiedenen Optionen für Gentests geteilt und die Zustimmung für weitere Tests eingeholt.

Medizinische Informationen zu Hutchinson-Gilford Progeria syndrome (HGPS)

Birth-weight may be low, less than 2500 gm, but major problems with growth do not occur until after the first year, when growth may almost cease. An important early sign may be scleroedema of the skin of the lower trunk and upper legs. This can give an oedematous appearance, but the skin is hard to the touch. Later the skin becomes thinned and atrophic. Erdem et al., (1994) report such a case and review other cases in the literature. After the first year progressive signs of apparent ageing appear; loss of scalp hair, eyebrows and eyelashes, prominent scalp veins and a small triangular face with a relatively large cranial vault. The mandible is small with crowded teeth that erupt late. The nose is thin and beaked. The skin becomes dry and thin and the nails are brittle and short (reflecting shortening of the underlying distal phalanges). There is generalised wasting with a cachectic appearance and prominent joints. Hypertension, cardiomegaly and early atheroma can occur. Death is in the second decade in most cases (Fukuchi et al., (2004) reported a mildish case - with mutation - who died at 45 years). The diagnosis in the case reported by Gillar et al., (1991) is uncertain - it could be mandibulo-acral dysplasia. This case had irregular pigmentary changes of the abdominal skin which first appeared as ""burn-like strial markings"". Later the lesions were described as hypopigmented. Likewise the diagnosis in the case reported by Labeille et al., (1987) with scleroderma-like skin changes is uncertain. Hou and Wang (1995) also reported a baby with early onset features of progeria associated with sclerodermatous skin changes. Note that some bona fide cases of early childhood progressive systemic sclerosis can develop a very progeroid appearance (Urano et al., 1981). Ishikawa et al., (1993) also reported a 17 year old girl with severe progeroid features who had a scleroderma-like variant of recessive dystrophic epidermolysis bullosa.
Note the 2 unusual families reported by Hisama et al., (2011) with adult onset coronary artery disease and facial features of premature ageing. Mutations were found at the junction of exon 10 and intron 11 of LMNA. Lipids were abnormal, not a usual finding in progeria.
An osteosarcoma was a complication in the patient reported by Shalev et al., (2007).
Matsuo et al., (1994) reported a 7-year-old boy who was thought to have the condition (although no photographs were published). He had normal mental development, but an MRI scan revealed a previous brain infarction in the right putamen. Fibroblast culture was said to demonstrate 76% unscheduled DNA synthesis. Wang et al., (1991) also reported this phenomenon in four patients. Oshima et al., (1996) reported no detectable mutations in the Werner helicase gene.
Most cases are sporadic, although there have been a few reports of affected sibs. Fatunde et al., (1990) described three affected sibs. Maciel (1988) reported an inbred pedigree with affected individuals in two sibships. Khalifa (1989) reported a similar inbred family with three affected individuals. Radiographs revealed absent clavicles, coxa valga and widened metaphyses. The long bones were generally thin and there was absence of terminal phalanges. A Moroccon patient reported by Doubaj et al., (2012) had normal growth and development aged 11 years. His normal father was a mosic for the LMNA mutation.
Delgado-Luengo et al., (2002) reported a convincing case with a 1q23 deletion. The parents did not consent to their chromosomes being looked at.
De Sandre-Giovannoli et al., (2003) reported a heterozygous Lamin A splicing mutation in two patients (c.1824 C>T/p.G608G). Erikkson et al., (2003) observed two cases with uniparental isodisomy of 1q and one case with a 6-megabase paternal interstitial deletion. Sequencing of LMNA showed that 18 out of 20 classical cases had an identical de novo G608G(GGC > GGT), mutation within exon 11. One additional case was identified with a different substitution within the same codon. Both of these mutations result in activation of a cryptic splice site within exon 11, resulting in production of a protein product that deletes 50 amino acids near the carboxy terminus. Most patients with the G608G mutation have classical progeria (Mazereeuw-Hautier et al., (2007). Cao and Hegele (2003) studied seven Hitchinson-Gilford patients. They found four novel LMNA coding sequence variants among the HGPS probands, R471C, R527C, G608S and c.2036C>T. All seven cases had at least one LMNA variant, which were found in none of the genomes of 100 normal controls. There might be a paternal origin for these germ-line mutations (D'Apice et al., (2004). It should be noted thar patients with atypical progeroid syndroms might have LMNA mutations (Csoka et al., 2004). For instance, the patient reported by Kirschner et al., (2005) had features of an early onset myopathy. She had a p.S143F mutation.
Geneticists beware: a family reported by Plasilova et al., (2004) had 4 affected members. The family was Indian and was consanguineous (see above for other recessive families). Molecular analysis revealed a homozygous LMNA mutation in those affected. Heterozygous mutation carriers were normal. In addition, Wuyts et al., (2005) reported an affected boy whose phenotypically normal mother was found to have a somatic mosaicism. Progeria is expertly reviewed by Hennekam (2006). Two sibs, homozygous for a mutation was reported by Liang et al., (2009). The clavicles were absent, the anterior and posterior fontanelles persisted, scoliosis was pronounced (in one). Both had gastro-intestinal symptoms, full cheeks, and joint mobility was severely restricted.
Sewairi et al. (2016) described a male patient from a consanguineous family with Hutchinson–Gilford progeria syndrome with scleroderma-like skin changes due to a homozygous missense LMNA mutation. Clinical characteristics included hypo- and hyperpigmented skin macules around small and large joints, buttocks, and face; thinning of the skin (scleroderma-like) of both hands and feet (mainly the palms and the soles), progressive contractures, small and rounded terminal phalanges, and chronic constipation. X rays showed diffuse osteopenia and resorption of the distal phalanges. Skin biopsy showed hyperkeratosis and hyperpigmentation of the basal layer.

* This information is courtesy of the L M D.
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