Mucopolysaccharidosis Type IIIA (MPS3A)

Was ist Mucopolysaccharidosis Type IIIA (MPS3A)?

Mukopolysaccharidose Typ IIIA ist eine seltene genetisch bedingte Stoffwechselerkrankung. Es wird oft auch als Sanfilippo bezeichnet syndrom.

Die Krankheit tritt in der Regel nach dem Säuglingsalter in der frühen Kindheit auf und ist ein schwerwiegender symptom ist eine Entwicklungsregression.

Die Krankheit ist fortschreitend und betrifft im Laufe der Zeit das Gehirn und das Rückenmark.

Syndrom Synonyme:
Heparansulfat-Sulfatase-Mangel Mps Iiia MPS IIIA-D MPSIII Mukopolysaccharidose III Mukopolysaccharidose Typ III Sanfilippo Syndrom Ein Sulfamidase-Mangel

Was Genveränderungen verursachen Mucopolysaccharidosis Type IIIA (MPS3A)?

Das Syndrom verursacht durch Mutationen an folgenden Genen: GNS, HGSNAT, NAGLV, SGSH.

Das Syndrom ist eine lysosomale Speicherkrankheit, die die Fähigkeit des Körpers beeinträchtigt, die großen Zuckermoleküle, die als Glykosaminoglykane bekannt sind, abzubauen. Der Aufbau dieser Moleküle im Körpergewebe löst die Symptome des Syndroms aus. Es wird autosomal-rezessiv vererbt.

Autosomal-rezessive Vererbung bedeutet, dass eine betroffene Person von jedem ihrer Elternteile eine Kopie eines mutierten Gens erhält, wodurch sie zwei Kopien eines mutierten Gens erhält. Eltern, die nur eine Kopie der Genmutation tragen, zeigen im Allgemeinen keine Symptome, haben jedoch eine 25% ige Chance, die Kopien der Genmutationen an jedes ihrer Kinder weiterzugeben.


Was sind die wichtigsten symptome von Mucopolysaccharidosis Type IIIA (MPS3A)?

Symptome des syndrom enthalten verzögerte und regressive Sprachentwicklung und Verhaltensprobleme. Bei vielen Menschen wird auch eine Autismus-Spektrum-Störung diagnostiziert. Sonstiges symptome kann Schlafstörungen, Krampfanfälle, chronischer Durchfall und einen Nabel- oder Leistenbruch umfassen. Auch eine leicht vergrößerte Leber ist oft ein symptom.

Physikalische Merkmale des syndrom gehören ein großer Kopf und Probleme mit dem Hören und Sehen.

Mögliche klinische Merkmale/Merkmale:
Autosomal-rezessive Vererbung, Ovoide Brustwirbelsäule, Verdickte Rippen, Krampfanfälle, Rezidivierende Infektionen der oberen Atemwege, Schlafstörungen, Splenomegalie, Synophry, Intellektuelle Behinderung, Gelenksteife, Asymmetrische Septumhypertrophie, Grobes Haar, Grobe Gesichtszüge, Dysostose Multiplex, Durchfall, Dichte , Wachstumsanomalie, Hepatomegalie, Heparansulfat-Ausscheidung im Urin, Hörbeeinträchtigung, Hirsutismus, Hyperaktivität

Wie wird jemand getestet? Mucopolysaccharidosis Type IIIA (MPS3A)?

Die ersten Tests auf Mukopolysaccharidose Typ IIIA können mit einem Gesichtsanalyse-Screening über die FDNA Telehealth Telegenetics-Plattform beginnen, mit dem die Schlüsselmarker des Syndroms identifiziert und die Notwendigkeit weiterer Tests aufgezeigt werden können. Eine Konsultation mit einem genetischen Berater und dann einem Genetiker wird folgen. 

Basierend auf dieser klinischen Konsultation mit einem Genetiker werden die verschiedenen Optionen für Gentests geteilt und die Zustimmung für weitere Tests eingeholt.

Medizinische Informationen zu Mukopolysaccharidose, Typ IIIA

Mucopolysaccharidosis type III is a group of lysosomal storage diseases categorized by disrupted heparan sulfate degradation. The main clinical features are central nervous system degeneration, intellectual disability, behavioral disturbance, and mildly coarse facial features. Mucopolysaccharidosis type IIIA, which is caused by mutations in the SGSH gene, typically appears earlier in life and progresses more rapidly. This can be the most difficult form of mucopolysaccharidosis to diagnose because of the relatively mild dysmorphic features and the absence of mucopolysaccharides in the urine by some screening tests. Intellectual deterioration may be the presenting feature (Ozand et al., 1994), although mild coarsening of the facial features, hirsutism, or minimal signs of dysostosis multiplex may be noted. Growth can be mildly retarded, although increased growth with advanced bone age can occur early on. Precocious puberty can be a feature (Concolino et al., 2008). Recurrent diarrhea might be part of the presenting symptoms. Thickening of the mitral valve can be severe. Corneal clouding and hepatosplenomegaly are usually absent. Behavior is extremely difficult to manage, as there are aggression and hyperactivity. Cleary and Wraith (1993) provide a good review of the behavioral aspects and management.

Biochemically, the defect is in the breakdown of heparan sulphate. Four separate enzyme defects have been recognized, giving types A, B, C, and D.

Scott et al., (1995) cloned the sulphamidase gene and identified mutations in Sanfilippo A patients. Blanch et al., (1997), Yogalingam and Hopwood (2001), and Lee-Chen et al., (2002) reported further mutations in Sanfilippo syndrome type A. Some patients with type A present with milder disease in adulthood (Lindor et al., 1994, Miyazaki et al., 2002, Gabrielli et al., (2005). This latter patient had an R206P mutation.

Zhao et al., (1996) cloned the gene for type B. Genotype/phenotype correlations for type B mutations were reported by Zhao et al., (1998) and Schmidtchen et al., (1998). Further mutations were reported by Beesley et al., (1998), Bunge et al., (1999), Tessitore et al., (2000), and Yogalingam and Hopwood (2001).

In a cohort of 18 Sanfilippo B families reported by Beesley et al., (2005), 94% had mutations.

Nelson et al., (2003) found the incidence in Western Australia to be approximately 1 in 58,000.

Ramaswami et al., (1996) reported a case with type IIIB who presented with a transient renal tubular dysfunction at 10 weeks of age.

Zafeiriou et al., (2001) reported brain MRI findings, which can include white matter abnormalities, cortical atrophy, and ventricular enlargement.

Fraser et al., (2002) review sleep disturbance and the treatment options.

Tylki-Syzmanska et al., (2002) report three cases and provide a good review of the literature.

Van Hove et al., (2003) reported a 53-year-old woman with no neurological abnormalities but a hypertrophic cardiomyopathy. Residual heparan sulphaminidase activity was demonstrated in leukocytes and fibroblasts.

Hrebicek et al., (2006) and Fan et al., (2006) reported TMEM76 (HGSNAT) mutations in Sanfilippo type C. This codes for a transmembrane protein.

The gene for type IIIC has also now been cloned (Mok et al., 2003; Ausseil et al., 2004) and mutations found in the gene (GNS) encoding N-acetylglucosamine-6-sulfatase.

Berger-Plantiga et al., (2004) reported two adult sisters with type IIIC, who demented and had a retinitis pigmentosa.

Beesley et al., (2003) reported a homozygous mutation in the type D gene in the son of consanguineous parents, and Beesley et al., (2007) reported two Italian families with homozygous mutations.

Further mutations were reported by Jansen et al., (2007) in type D.

Valstar et. al. (2010) reported 12 patients with biallelic mutations in the GNS gene. Clinical characteristics were similar to that reported previously of all MPS III patients and included developmental delay, speech delay, behavioural problems and coarse facies.

Hu et. al., (2016) described a pair of siblings with homozygous mutation in the HGSNAT gene and clinical characteristics of Sanfilippo type C. Both developed Klüver-Bucy syndrome manifested as hyperorality, hypersexuality, prosopagnosia (face blindness), visual-sensory agnosia (psychic blindness), and hypermetamorphosis.

Wolfenden et. al., (2017) made a systematic review of symptoms of autism spectrum disorders in patients with MPS III. Data from 16 studies were included. There was an evidence that ASD-like symptoms were present in individuals with MPS III. Speech, language and communication difficulties were consistently reported but repetitive and restricted behaviour was less common.

Lavery et. al., (2017) analyzed the cause of death of patients with MPS III. In total, 84 patients for type A, 24 of type B and 5 of type c were included. Types A and B showed statistically significant improvement in life expectancy over the years. And mean age of death was greater for type C over B, and type B over A. Primary cause of death of types A and B was pneumonia.

A male patient with mild initial symptoms and hyperckemia was reported by Kartal et. al., (2017). The diagnosis of Sanfilippo was suspected by findings of dysostosis multiplex in radiological studies and later confirmed by null activity of the enzyme sulfamidase activity in leukocytes.

Knottnerus et. al., (2017) proposed a method for predicting phenotypic severity in MPS IIIA patients measuring residual SGSH activity at 30°C. Phenotypic severity correlated with the potential to increase sulfamidase activity in fibroblasts cultured at 30°C, allowing distinction between patients with rapidly progressing and slowly progressing phenotypes.

Tardieu et. al. (2017) described the clinical course of four patients with MPS III type B who underwent intracerebral gene therapy (intraparenchymal deposits of a recombinant adeno-associated viral vector encoding human NAGLU gene plus immunosuppressive therapy). Neurocognitive progression improved in all patients compared to natural history.

Zeng et. al. (2017) reported an additional patient with biallelic NAGLU gene mutations. Clinical characteristics included speech delay, rude behaviour, protruded tongue, slightly flat fifth lumbar vertebra, and cognitive decline. No typical signs associated with MPS IIIB such as coarse facies, hepatomegaly, or skeletal findings were documented.

Velasco et. al. (2017), described five interrelated patients with homozygous missense mutations in the HGSNAT gene. An earlier presentation of some neurological symptoms (epilepsy, loss of language, loss of ambulation) was observed.

* This information is courtesy of the L M D.
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