Pitt-Hopkins syndrome (PTHS)

Was ist Pitt-Hopkins syndrome (PTHS)?

Pitt-Hopkins syndrom ist eine genetische Störung mit symptome einschließlich geistiger Behinderung, charakteristischer Gesichtszüge und abnormaler Atmungs- oder Atemmuster (Hyperventilation gefolgt von Apnoe).

Krampfanfälle und einzigartige Gesichtszüge gelten auch als charakteristisch für diese seltene angeborene Erkrankung mit multiplen Anomalien.

Syndrom Synonyme:
Enzephalopathie, schwere Epilepsie, mit autonomer Dysfunktion Geistige Retardierung, Syndrom, mit intermittierender Hyperventilation Pitt-Hopkins - breiter Mund; mentale Behinderung; Überatmung

Was Genveränderungen verursachen Pitt-Hopkins syndrome (PTHS)?

Das Syndrom wird durch Mutationen des Gens TCF4 auf Chromosom 18 verursacht.

Mutationen sind de novo und werden nicht vererbt. In einigen Fällen kann ein genetisches Syndrom das Ergebnis einer De-novo-Mutation und der erste Fall in einer Familie sein. In diesem Fall handelt es sich um eine neue Genmutation, die während des Fortpflanzungsprozesses auftritt.

Was sind die wichtigsten symptome von Pitt-Hopkins syndrome (PTHS)?

Personen mit dem syndrom kann mit unterschiedlichem Grad an geistiger Behinderung und Entwicklungsverzögerungen leiden. Verhaltensauffälligkeiten sind ebenfalls häufig. Die meisten Erwachsenen mit dem syndrom sind von mangelnder Sprechfähigkeit betroffen.

Zu den Gesichts- und Körpermerkmalen gehören tiefliegende Augen, Kurzsichtigkeit, ein breiter oder schnabelförmiger Nasenrücken, ein großer Mund, eine gespannte Oberlippe, weit auseinanderstehende Zähne, ein breiter und flacher Gaumen und Ohren mit einer dicken und überfalteten Helix.

Andere Gesundheitszustände sind Magen-Darm-Probleme, Krampfanfälle und schnelles Atmen oder Atemanhalten.

Mögliche klinische Merkmale/Merkmale:
Intermittierende Hyperventilation, Upslanted Lidspalte, Klinodaktylie, Strabismus, Kurzes Philtrum, Dickes Unterlippenrot, Mikrozephalie, Muskelhypotonie, Mikropenis, Neurologische Sprachstörung, Myopie, Antevertierte Nasenlöcher, Schmaler Fuß, Schmale Stirn, Intellektuelle Behinderung, Progressive, Intellektuelle Behinderung, schwere , Spitzfinger, Abnormalität des Gebisses, Abnormale Gaumenmorphologie, Astigmatismus, Apnoe, Fehlende Sprache, Aggressives Verhalten, Breiter Nasenrücken, Dysautonomie, Enzephalopathie, Tief liegendes Auge, Hohles Ohr, Kryptorchismus, Motorische Verzögerung, Grobe Gesichtszüge, Clubbing, Verstopfung , Hypoplasie des Penis, hypopigmentierte Hautflecken, Kognitive Beeinträchtigung, Hypoplasie des Corpus callosum, Koordinationsstörungen, gastroösophagealer Reflux, Gangataxie, volle Wangen, Krampfanfall, weit auseinander stehende Zähne, einzelne quere Handfläche, offener Mund, autosomal-dominante Vererbung, Pes planus, Breiter Mund, Verdickte Helices, Kurzer Hals

Wie wird jemand getestet? Pitt-Hopkins syndrome (PTHS)?

Die ersten Tests für das Pitt-Hopkins-Syndrom können mit einem Screening der Gesichtsanalyse über die FDNA Telehealth Telegenetics-Plattform beginnen, mit der die Schlüsselmarker des Syndroms identifiziert und die Notwendigkeit weiterer Tests umrissen werden können. Eine Konsultation mit einem genetischen Berater und dann einem Genetiker wird folgen. 

Basierend auf dieser klinischen Konsultation mit einem Genetiker werden die verschiedenen Optionen für Gentests geteilt und die Zustimmung für weitere Tests eingeholt.

Medizinische Informationen zu Pitt-Hopkins Syndrom

Pitt-Hopkins syndrome is characterized by intellectual disability, intermittent hyperventilation followed by apnea, epilepsy, and distinctive facial features, including a wide mouth with full lips and prominent nose with high nasal bridge. The syndrome is caused by heterozygous mutations in the TCF4 gene.

Pitt and Hopkins (1978) reported two unrelated children of opposite sex with a combination of an abnormal respiratory rhythm (over-breathing with a respiratory rate of up to 120/minute followed by periods of apnea); a wide mouth and palate with thick, fleshy lips; a broad beaked nose; and clubbing of the fingers. The electroencephalogram in both patients showed an excess of slow components diffusely distributed. The authors pointed out the similarity of the respiratory abnormalities with those seen in Joubert syndrome, and possibly a diagnosis of Rett syndrome could be questioned in the girl (although there is no information about her early history).
Singh (1993) reported an adult male with similar features to the sibs reported by Pitt and Hopkins (1978). He had atrophy or possible agenesis of the inferior cerebellar vermis, as well as cerebellar hypoplasia, suggesting the possibility of Joubert syndrome. Note that the cases of Pitt and Hopkins (1978) did not have CT scans.
Van Balkom et al., (1998) reported a 40-year-old female with features of the condition.
Orrico et al., (2001) reported a brother and sister with features of the condition. From the facial photographs, the brother's appearance was less marked. There were seizures from the first two years of life. The halluces were short. The girl had ptosis. An MRI scan showed slight cortical cerebellar hypoplasia with enlargement of pericerebellar ventricles but with a normal vermis. There were also episodes of over-breathing, which was more severe in the girl than the boy.
Two further patients were reported by Peippo et al., (2006). Both had severe intellectual disability and overbreathing-apnea episodes. Both had wide mouths with a bow-shaped upper lip (lips were prominent), and both had broad ends to the fingers and toes. MRI scans on both showed agenesis of the corpus callosum, a small hippocampus, and bulging caudate nuclei.
Amiel et al., (2007) ascertained four new patients. Using array-comparative genomic hybridization, a microdeletion at 18q21.1 was found. Two of the remaining three were found subsequently to have missense mutations.
In a back-to-back article, Zweier et al., (2007) found the same. Apnea/tachypnea were prominent features, as were stereopathies as in Angelman and Rett syndromes.
Mutations in TCF4 were also found by Brockschmidt et al., (2007).
Sixteen patients with mutations were described by Zweier et al., (2008). Looking at the photos provided, they make a good case for facial recognition, especially in those with severe intellectual disability, seizures, microcephaly, breathing anomalies, and a happy disposition.
Marangi et al., (2012) propose a clinical score for molecular testing. If the total is 10, then testing is recommended: Intellectual disability (moderate to severe) - 2 points, absent speech - 2 points, severe speech impairment but 10 words - 1 point, normal growth parameters at birth - 1 point, postnatal microcephaly - 1 point, epilepsy/EEG abnormalities - 1 point, ataxia - 1 point, breathing abnormalities - 1 point, constipation - 1 point, MRI abnormalities (agenesis of CC, hydrocephalus, thin hindbrain) - 1 point, strabismus, myopia, astigmatism - 1 point, typical face - 4 points, facial features, partially consistent - 2 points.
Thirty-three new patients were reported by Whalen et al., (2012). They also reviewed the literature and found that 40 had mutations - 30% small deletions/insertions and 30% deletions. Clinically the categories did not significantly differ.
Note that mosaic 18q21.2 deletions can cause a severe phenotype, whereas mosaic point mutations might be less severe (Rossi et al., 2012). An affected child with some features (not microcephalic, lower lip not everted, no breathing anomalies or deep-set eyes) inherited the condition from a mosaic father who was entirely normal. The deletion only included exons 4-9.
Eight patients from a cohort of 903 patients with intellectual disability not reminiscent of a known syndrome were found to have heterozygous mutations in the TCF4 gene by Mary et al., (2018).

* This information is courtesy of the L M D.
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