Seckel syndrome

Was ist Seckel syndrome?

This rare disease is an inherited syndrome, named for the pediatrician, Dr. Seckel, who published the first clinical cases of the syndrome in 1960.

The main characteristics of the syndrome include, intrauterine growth retardation (before birth), dwarfism, intellectual disability, microcephaly (a very small head) and a ‘bird-like’ facial appearance.

Syndrome Synonyms:
Bird-headed dwarfism

Was Genveränderungen verursachen Seckel syndrome?

Das Syndrom wird durch Veränderungen in den folgenden Genen TRAIP, CEP63, ATR, NSMCE2, DNA2, CENPJ, NIN, CEP152 und RBBP8 verursacht. Es wird autosomal-rezessiv vererbt.

Autosomal-rezessive Vererbung bedeutet, dass eine betroffene Person von jedem ihrer Elternteile eine Kopie eines mutierten Gens erhält, wodurch sie zwei Kopien eines mutierten Gens erhält. Eltern, die nur eine Kopie der Genmutation tragen, zeigen im Allgemeinen keine Symptome, haben jedoch eine 25% ige Chance, die Kopien der Genmutationen an jedes ihrer Kinder weiterzugeben.

Was sind die wichtigsten symptome von Seckel syndrome?

Die Symptome des Syndroms können vor der Geburt auftreten, wobei ein eingeschränktes Wachstum des Fetus in der Gebärmutter zu einem niedrigen Geburtsgewicht führt. Diese Wachstumsverzögerung setzt sich bis in die Kindheit fort und führt zu Zwergwuchs und einer sehr kleinen Statur.

Andere körperliche Merkmale des Syndroms sind ein sehr kleiner Kopf, eine zurückweichende Stirn, große Ohren, tief sitzende Ohren, eine hervorstehende Nase und ein kleines Kinn.

Die Knochen in Armen und Beinen entwickeln sich möglicherweise nicht richtig und Ellbogen- und Hüftluxationen sind häufig.

Entwicklungsverzögerung und schwere geistige Behinderung sind beim Syndrom häufig. 50% der Personen mit dem Syndrom haben sehr schwere geistige Behinderungen, einschließlich eines sehr niedrigen IQ. Einzelpersonen können auch eine hyperaktive Persönlichkeit haben.

Wie wird jemand getestet? Seckel syndrome?

Die ersten Tests für Seckel syndrome kann mit einem Gesichtsanalyse-Screening beginnen, durch die FDNA Telehealth Telegenetik-Plattform, die die Schlüsselmarker der syndrom und skizzieren Sie die Notwendigkeit weiterer Tests. Es folgt ein Beratungsgespräch mit einem genetischen Berater und dann einem Genetiker. 

Basierend auf dieser klinischen Konsultation mit einem Genetiker werden die verschiedenen Optionen für Gentests geteilt und die Zustimmung für weitere Tests eingeholt.

Medizinische Informationen zu Seckel syndrome

First described by Seckel in 1960, this syndrome has probably been overdiagnosed (Majewski and Goecke, 1982; Thompson and Pembrey, 1985). Majewski and Goecke (1982) carefully analysed the diagnostic criteria. These include intrauterine growth retardation (average birth-weight 1543 g at term), severe microcephaly (average -8.7 SD), short stature (average -7.1 SD), retarded bone age and moderate to severe mental retardation (50% of cases have an IQ below 50). The face is characteristic with a receding forehead, large beaked nose, receding chin and antimongoloid eyeslant. Dislocation of the radial head is common, as are 5th finger clinodactyly, absent ear lobes, and teeth abnormalities (Kjaer et al., 2001). Thompson and Pembrey (1985) pointed out that facial asymmetry, protruding eyes, and an abnormal stance (fixed flexion at the hips and knees) are all part of the syndrome. Many cases in the literature do not meet the full criteria (eg. the case reported by Aslan et al., (1995) with cystic adenomatoid malformation of the lung). Case 1 in the paper of Buebel et al., (1996) most likely has the condition described in this database under Hurst (1988a) (qv). The case detected by ultrasound prenatally by Featherstone et al., (1996) had lissencephaly and absence of the corpus callosum on CT scan of the brain. Shanske et al., (1997) also reported a family where 3 children had agenesis of the corpus callosum, a dysgenetic cerebral cortex, a large dorsal cerebral cyst and pachygyria. The cases reported by Capovilla et al., (2001) with abnormalities of cortical development do not seem to fit this diagnosis clinically. Their birthweights are too high, and facial features are not convincing. D'Angelo et al., (1998) reported a convincing case with multiple intracranial aneurysms and Di Bartolomeo et al., (2003) a not too convincing case with malignant hypertension and cerebral haemorrhage. A moyamoya-like condition has also been reported (Rahme et al., 2010). A Chiari type 1 malformation with tonsillar herniation was reported by Thapa and Mukherjee (2010).
Anderson et al., (1997) reported a 26 year old man with some features of Seckel syndrome and a ring chromosome 4 mosaicism. However birth weight was not very low and microcephaly was not extremely severe. Spontaneousl lens dislocation and posterior subcapsular cataracts occurred in a patient reported by Reddy and Starr (2007)
Some cases, previously diagnosed as having Seckel, have been reclassified as having Majewski osteodysplastic primordial dwarfism (Piane). Both can be caused by PCNT mutations.

GENETICS
Goodship et al., (2000) mapped the gene to 3q22.1-q24 (SCKL1) in two, probably related, consanguineous Pakistani families. Bobabilla Morales et al., (2003) provided evidence for chromosome instability induced in vitro with mitomycin C in five Seckel syndrome patients. Further evidence for increased breakage in SCKL1 at known fragile sites, was reported by Casper et al., (2004).
Borglum et al., (2001) mapped a possible second locus (SCKL2) for Seckel syndrome to 18p11.31-q11.2 in an inbred Danish pedigree. Unfortunately, facial photographs were not shown. Additional features appeared to be ectopic kidneys, cerebellar hyperplasia (sic), mild hypospadias, and absent ossification centres of the distal and middle phalanges of the fifth fingers.
Faivre et al., (2002) studied five consanguineous pedigrees where there were children with features of Seckel syndrome and could not demonstrate linkage to 3q or 18p.
O'Driscoll et al., (2003) identified a synonymous mutation in the ATR gene that alters splicing in families mapping to 3q. The ATR gene encodes ataxia-telangiectasia and Rad3-related protein. A fibroblast cell line derived from an affected individual displayed a defective DNA damage response.
Kilinc et al., (2003) reported a further possible locus (SCKL3) at 14q23, however the eight families used seemed clinically heterogeneous (see photos in article and descriptions of patient 9 and family 8).
Griffith et al., (2008), have found mutations in pericentrin (PCNT) which is important in anchoring both structural and regulatory proteins.
Mutations in CENPJ which causes 'Microcephaly - autosomal recessive', can also give rise to a Seckel phenotype (Al-Dosari et al., 2010).
Mutations in CEP152 (at 15q21.1) also give rise to the Seckel phenotye (Kalay et al., 2011). This is a centrosomal protein, which regulates genomic integrity and cellular response to DNA damage.
Mutations in ATRIP the partner protein of ATR, required for the stability of ATR can also cause Seckel syndrome (Ogi et al., 2012).These patients have severe microcephay and growth delay, microtia, a small and recding chin and dental crowding. In one the patella was small and the authors discuss overlap with Meier-Gorlin syndrome.

* This information is courtesy of the L M D.
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