Thanatophoric dysplasia syndrome

Was ist Thanatophoric dysplasia syndrome?

Es handelt sich um eine seltene Skeletterkrankung, die sich mit sehr kurzen Gliedmaßen sowie Hautfalten an Armen und Beinen äußert. Das syndrom ist schwerwiegend und die meisten Säuglinge mit dem syndrom tot geboren werden oder sehr bald nach der Geburt an Atemversagen sterben. Nur sehr wenige überleben bis in die Kindheit und diejenigen, die dies tun, benötigen erhebliche medizinische Hilfe.

Was Genveränderungen verursachen Thanatophoric dysplasia syndrome?

Mutationen im FGFR3-Gen sind verantwortlich für die syndrom. Diese Mutationen führen dazu, dass das Gen überaktiv ist, was wiederum die Probleme mit dem Knochenwachstum verursacht, die mit dem syndrom.

Das syndrom kann autosomal-dominant vererbt werden, aber bis heute sind die meisten Fälle der syndrom durch de novo oder neue Genmutationen verursacht wurden.

Was sind die wichtigsten symptome von Thanatophoric dysplasia syndrome?

Das Wichtigste symptome des syndrom die Entwicklung des Skelettsystems und das Knochenwachstum beeinflussen.

Physikalische Merkmale des syndrom umfassen sehr kurze Gliedmaßen und zusätzliche Hautfalten an den Gliedmaßen. Zu diesen Merkmalen gehören auch eine schmale Brust, kurze Rippen und ein großer Kopf mit großer Stirn und weit auseinander stehenden Augen.

Das symptome sind so streng mit dem syndrom dass die meisten Säuglinge die Geburt nicht überleben und tot geboren werden.

Derzeit gibt es zwei anerkannte Formen der syndrom-
Typ 1 zeigt im Allgemeinen geschwächte Oberschenkelknochen und abgeflachte Knochen der Wirbelsäule
Typ 2 präsentiert sich mit geraden Oberschenkelknochen und einer Schädelanomalie, die von mittelschwer bis schwer reichen kann, bekannt als Kleeblattschädel.

Wie wird jemand getestet? Thanatophoric dysplasia syndrome?

Die ersten Tests für Thanatophoric dysplasia syndrome kann mit einem Gesichtsanalyse-Screening beginnen, durch die FDNA Telehealth Telegenetik-Plattform, die die Schlüsselmarker der syndrom und skizzieren Sie die Notwendigkeit weiterer Tests. Es folgt ein Beratungsgespräch mit einem genetischen Berater und dann einem Genetiker. 

Basierend auf dieser klinischen Konsultation mit einem Genetiker werden die verschiedenen Optionen für Gentests geteilt und die Zustimmung für weitere Tests eingeholt.

Medizinische Informationen zu Thanatophoric dysplasia syndrome

Syndrome Overview:
Thanatophoric dysplasia is a neonatal lethal skeletal dysplasia that features shortened limbs and a narrowed thorax. Thanatophoric dysplasia, Type I is characterized by curved ""telephone receiver"" femurs with or without cloverleaf skull, whereas Type II is characterized by straight femurs and moderate-to-severe cloverleaf skull. Thanatophoric dysplasia is an autosomal dominant condition caused by heterozygous mutations in the FGFR3 gene.

Clinical Description:
The classic features of this disorder are micromelia and a narrow thoracic cage with short ribs. Macrocephaly, distinctive facial features, brachydactyly, hypotonia and redundant skin folds along the limbs are common features. The limbs are extremely short with rolls of redundant skin, and the fingers are short with a trident configuration. The chest is very narrow, and most infants die within a few hours of birth from respiratory failure. The head is large with a prominent forehead and a depressed nasal bridge.

Thanatophoric dysplasia is among the most common lethal skeletal dysplasias in the neonatal period. Its prevalence is estimated at approximately 1:12,000-1:20,000 prenatal cases and 1:33,000-1:47,000 live births.

Chen et al., (2017) reviewed the main characteristics of thanatophoric dysplasia. Sargar et al., (2017) reviewed the imaging in thanatophoric dysplasia in comparison with other skeletal disorders caused by fibroblast growth factor receptor gene mutations, whereas Bondioni et al., (2017) made the comparison with osteogenesis imperfecta II.

Prenatal Presentation:
As early as 14 weeks gestation, shortened femurs below the 5th percentile and a narrow chest with short ribs may be observed. Increased nuchal translucency, macrocephaly, cloverleaf skull, bowed femurs and frontal bossing may also be present by the first trimester.

Khalil et al., (2011) review the prenatal diagnosis of skeletal dysplasias.

Age of Onset:
Thanatophoric dysplasia presents during the prenatal period.


Molecular genetics:
Wilcox et al., (1998) studied 91 cases. FGFR3 mutations were identified in every case. Cases with a Lys650Glu mutation had straight femora and craniosynostosis. In all other cases, the femora were curved, and craniosynostosis was infrequent. Cases with the Tyr373Cys substitution tended to have more severe radiographic manifestations than the Arg248Cys cases, but with overlap.

The data suggested that thanatophoric dysplasia could be subdivided into two groups (Type I and Type II) based on the presence or absence of curved femora. Craniosynostosis can occur in both types but is more common in Type II.

The cases with the c.742C>T (p.Arg248Cys) substitution could either have cloverleaf or normal skulls, representing variable expressivity. Rousseau et al., (1995) reported three separate mutations in the stop codon of FGFR3 in five out of 15 Type I patients without cloverleaf skull. The mutations were expected to give rise to a protein elongated by 141 amino acids.

Rousseau et al., (1996) and Nerlich et al., (1996) further define the mutational spectrum and phenotypic/genotypic correlation in Thanatophoric dysplasia, Type 1.

Specific Mutations:
Several pathogenic mutations in the FGFR3 gene have been linked to Thanatophoric dysplasia, Type I. The c.742C>T (p.Arg248Cys) and c.1118A>G (p.Tyr373Cys) are the two most common mutations in Type I.

A single missense mutation, c.1948A>G (p.Lys650Glu), has been identified in all cases of Thanatophoric dysplasia, Type II.

* This information is courtesy of the L M D.
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