Cockayne syndrome

¿Que es Cockayne syndrome?

Cockayne syndromees una condición genética poco común que generalmente se diagnostica dentro de los primeros dos años de vida. Esta rara enfermedad se identificó por primera vez en 1936 y recibió el nombre del médico que la identificó.

Hay 3 tipos de síndrome: El tipo A es la forma clásica de la enfermedad, el tipo B es la forma más grave de la enfermedad y el tipo C es la forma más leve.



¿Qué causan los cambios genéticos Cockayne syndrome?

De los casos son causados por mutaciones en el gen ERCC6. Los ⅓ restantes son el resultado de mutaciones en el gen ERCC8. Se hereda con un patrón autosómico recesivo.

La herencia autosómica recesiva significa que un individuo afectado recibe una copia de un gen mutado de cada uno de sus padres, dándoles dos copias de un gen mutado. Los padres, que portan solo una copia de la mutación genética, generalmente no mostrarán ninguna síntomas, pero tienen un 25% de posibilidades de transmitir las copias de las mutaciones genéticas a cada uno de sus hijos.

¿Cuales son los principales síntomas de Cockayne syndrome?

Síntomas varían en su gravedad de acuerdo con el tipo de síndrome diagnosticado.

Físico común síntomas incluyen una cabeza pequeña y baja estatura.

Las características faciales únicas incluyen una cara alargada, barbilla pequeña, ojos hundidos y orejas grandes.

La incapacidad para prosperar en la infancia, seguida de una incapacidad para crecer adecuadamente en la infancia posterior también es una característica de la síndrome.

La afección es progresiva y la mayoría síntomas empeora con el tiempo. Otras condiciones de salud asociadas con la síndrome incluyen problemas para caminar, una marcha inestable, problemas con el equilibrio y reflejos anormales.

La epilepsia se presenta en algunas personas con la afección, al igual que la pérdida de audición y la sensibilidad al sol debido a la piel muy delgada.

Las personas también pueden tener problemas con el hígado, los riñones e incapacidad para sudar.

Las anomalías genitales pueden presentarse en los hombres y las personas con el trastorno no pueden reproducirse.

Varias discapacidades intelectuales, desarrollo del habla de cero a muy limitado y envejecimiento prematuro también son características del síndrome.

Posibles rasgos / características clínicas:
Pelvis hipoplásica, Hipoplasia de dientes, Ala ilíaca hipoplásica, Hipogonadismo, Opacificación del estroma corneal, Hepatomegalia, Cifosis, Hipertensión, Hipermetropía, Alteración de la marcha, Arritmia, Sensibilidad celular aumentada a la luz UV, Epífisis marfil de las falanges de la mano, Prognatiandibular , Pérdida del tejido adiposo facial, Menstruación irregular, Micropene, Debilidad muscular, Temblor, Retraso del crecimiento intrauterino, Discapacidad intelectual, Anormalidad de la pigmentación de la piel, Catarata, Caries dentales, Anhidrosis, Anormalidad de los potenciales evocados visuales, Anormalidad del pabellón auricular, Atrofia cerebral, Ataxia, cicatrización atípica de la piel, calcificación de los ganglios basales, retraso severo del crecimiento postnatal, moteado del epitelio pigmentario de la retina, cabello escaso, estrabismo, microcefalia, apariencia facial progeroide, cabello seco, calvaria engrosada, hueso de la pelvis cuadrada, disminución de la hormona tímica, tejido adiposo subcutáneo reducido , Esplenomegalia, Hidrocefalia normotensiva, Nistagmo, Sensori discapacidad auditiva neuronal

¿Cómo se hace la prueba a alguien? Cockayne syndrome?

La prueba inicial para Cockayne syndrome puede comenzar con la detección del análisis facial, a través de la plataforma FDNA Telehealth de telegenética, que puede identificar los marcadores clave del síndrome y describa la necesidad de realizar más pruebas. Seguirá una consulta con un asesor genético y luego con un genetista. 

Sobre la base de esta consulta clínica con un genetista, se compartirán las diferentes opciones para las pruebas genéticas y se buscará el consentimiento para realizar más pruebas.

Información médica sobre Cockayne syndrome

The phenotypic spectrum of Cockayne syndrome includes photosensitivity, growth failure and progressive neurologic dysfunction. There are three distinct forms of the disease: severe early-onset, moderate and mild. Mutations in several genes belonging to the ERCC family, including ERCC6 and ERCC8, cause Cockayne syndrome.

In its classical form, this progressive neurological disorder is characterized in infancy by sun sensitivity, resulting in bullae and desquamation of the skin. The characteristic facial appearance does not develop until between the 2nd and 4th years. There is a loss of subcutaneous tissue around the eyes, giving the appearance of premature ageing. The head circumference at this stage is small, as is length, and sensorineural hearing loss is common. Both central and peripheral demyelination result in loss of skills and features of a neuropathy, although limb reflexes can be exaggerated, especially at the knee. A retinopathy occurs late and may be accompanied by optic atrophy. Pericapillary calcification in the cortex and in the basal ganglia is a common feature. Nance and Berry (1992) provide an excellent review.

Chromosome breakage is seen on exposure of cells to UV light. Unlike in xeroderma pigmentosum, excision repair after UV damage is normal, but there is a slow recovery of DNA and RNA synthesis. Any excision repair defects seem to be restricted to actively transcribed genes (Venema et al., 1990).

Lehmann et al., (1993) reviewed their findings in investigating RNA synthesis in 52 possible cases of Cockayne syndrome. Twenty-nine showed an abnormality. Of the 23 normal cases, four were felt to have features that were clinically completely consistent with Cockayne syndrome according to the criteria of Nance and Berry (1992). Of the cases with an abnormal RNA response, photosensitivity was present in almost all cases, and pigmentary retinopathy and dental caries were felt to be good discriminatory clinical features.

The severe early-onset form of the disease is probably the same as cerebro-oculo-facio-skeletal (COFS) syndrome. There is also a moderate group (see Natale, 2011) who are physically larger, can sit independently and can self-feed. Some cases have a milder phenotype, some without abnormalities of DNA repair. They have better speech and can walk.

There may also be a later-onset form with normal intelligence and relatively normal growth (Fujiwara et al., 1981; Kennedy et al., 1980; Felgenhauer and Ammann, 1976; Lanning and Simila 1970). Miyauchi et al., (1994) reported two adult siblings (aged 42 and 55) with features of the condition. Their IQs were in the mild to moderately delayed range. Both showed extreme UV sensitivity but had almost normal UV-induced unscheduled DNA synthesis.

In complement group B patients, Troelstra et al., (1992) reported mutations in the ERCC6 gene, which is involved in the preferential repair of the transcribed strand of DNA. Further mutations in the ERCC6 gene were reported by Mallery et al., (1998).

Itoh (1996) showed that two cases with features of DeSanctis-Cacchione syndrome belonged to complementation group B of Cockayne syndrome. Oh et al., (2006) again point to the phenotypic heterogeneity (some of their XP patients had features of Cockayne) of mutations in the XPB DNA helicase gene (ERCC3). Greenshaw et al., (1992) reported a Hispanic family where three siblings had features of De Sanctis-Cacchione syndrome (qv) but the response of the cells to UV light was more characteristic of Cockayne syndrome.

Colella et al., (1999) reported mutations in the CSB gene in three patients without photosensitivity. Colella et al., (2000) also reported two patients with features of DeSanctis-Cacchione syndrome who had an identical mutation in the CSB gene as a patient with Cockayne syndrome reported by Mallery et al., (1998).

Henning et al., (1995) found mutations in a gene which they called CSA (also called CKN1) in complement group A patients.

Vermeulen et al., (1993) reported further studies on the children first described by Jaeken et al., (1989). They were found to have a biochemical defect typical of xeroderma pigmentosum, complementation group G, indicating that some mutations in the seven genes known to be involved in xeroderma pigmentosum can sometimes give rise to the picture of Cockayne syndrome. Hamel et al., (1996) and Moriwaki et al., (1996) reported further cases with overlapping features with xeroderma pigmentosum belonging to complementation group G. There were features of COFS syndrome.

O'Donovan and Wood (1993) showed that the XP-G complementing protein (XPGC) is likely to be the same as the mouse ERCC5 gene. Scherly et al., (1993) showed homology of this gene to the yeast RAD2 gene. In the human, the XPGC gene maps to 13q32-33. Nouspikel et al., (1997) demonstrated mutations in the gene in three patients with XPG/CF features.

Itoh et al., (1996, 1995, 1994) reported three cases with increased sensitivity to sunlight, including cutaneous photosensitivity, freckling, dryness, and telangiectasia, but without neurological abnormalities. These features were similar to xeroderma pigmentosum, however UV irradiation studies were more indicative of Cockayne syndrome. Cells from these patients do not appear to belong to any of the xeroderma pigmentosum or Cockayne syndrome complementation groups, however. The authors suggested the name ""UV-sensitive syndrome"" (UVs syndrome).

Other cases with features of xeroderma pigmentosum and Cockayne syndrome have been assigned to XP group D (Wood, 1991). Broughton et al., (1995) reported a case with mutations in the XPD gene, the product of which is one of the subunits of the transcription factor TFIIH.

XPD mutations are also seen in patients with trichothiodystrophy (qv). Broughton et al., (2001) reported a case with features overlapping xeroderma pigmentosum and tricothiodystrophy with a XPD mutation. Clinical photographs in the paper were suggestive of Cockayne syndrome, although there were no eye abnormalities. Coin et al., (1998) showed that the XPD gene product, which codes for a helicase, does not interact with p44, a subunit of TFIIH, if pathological mutations are present.

Czeizel et al., (1995) reported a case with normal intelligence, overlapping features of acrogeria but with skin photosensitivity. Reiss et al., (1996) reported a boy who died at the age of 6 years with some features of Cockayne syndrome. He had evidence of nephrotic syndrome, secondary to focal segmental glomerulosclerosis, adrenocortical failure and hypertension.

Cleaver et al., (1994) reported the experience of prenatal diagnosis in either amniotic fluid or CVS cells using assays of DNA repair after UV light irradiation. Kleijer et al., (2006) report on their experience of 15 years of prenatal diagnosis.

Mutations in ERCC1 and ERCC4 (XPF) have also been implicated (Kashiyama et al., 2013). In two cases, the clinical picture was that of classical Cockayne syndrome, but in one there were also features of Fanconi anemia and xeroderma pigmentosa.

Xie et al. (2017) described two male siblings with Cockayne syndrome due to compound heterozygous mutations in the ERCC8 gene (including a complex intragenic rearrangement). Clinical features were intellectual disability, short stature, microcephaly, growth delay, hypotonia, vision loss due to optic nerve atrophy and retinitis pigmentosa, hearing loss and photosensitivity. Dysmorphic features included broad nasal base, protruding ears, micrognathia, and poorly aligned teeth. Brain CT scans of the proband showed bilateral calcifications in globus pallidus, calcifications in the subcortex of the left frontal lobe, mild cerebral atrophy, and cerebellar vermis dysplasia.

* This information is courtesy of the L M D.
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