Coffin-Lowry syndrome (CLS)

¿Que es Coffin-Lowry syndrome (CLS)?

Esta rara enfermedad presenta síntomas más graves síntomas en hombres que en mujeres debido a la forma en que se hereda. Hembras con el síndrome puede mostrar ninguno a muy pocos o muy leve síntomas.

La discapacidad mental e intelectual severa son características de la síndrome. Otras características definitorias incluyen problemas relacionados con el crecimiento, problemas cardíacos y deficiencias visuales y auditivas.

Se cree que la afección ocurre en aproximadamente 1 de 40-50,000 personas, por lo que es bastante rara.

Síndrome Sinónimos:
CLS RPS6KA3 RSK2

¿Qué causan los cambios genéticos Coffin-Lowry syndrome (CLS)?

Las mutaciones en el gen RPS6KA3 son responsables del síndrome.

La condición se hereda con un patrón dominante ligado al cromosoma X, lo que explica por qué los síntomas son más graves en los hombres que en las mujeres.

Con los síndromes heredados en un patrón dominante ligado al cromosoma X, una mutación en solo una de las copias del gen causa el síndrome. Esto puede estar en uno de los cromosomas X femeninos y en el cromosoma X que tienen los machos. Los hombres tienden a presentar síntomas más graves que las mujeres.

¿Cuales son los principales síntomas de Coffin-Lowry syndrome (CLS)?

Para los hombres con discapacidad intelectual relacionada con la síndrome puede ser de moderada a grave. En las hembras suele ser inexistente o muy leve.

Rasgos faciales únicos del síndrome incluyen una frente prominente, ojos muy separados, ojos inclinados hacia abajo, nariz corta, punta nasal ancha, boca ancha y labios carnosos.

Otras características físicas de la afección incluyen dedos blandos, delgados o afilados, baja estatura, cabeza muy pequeña (microcefalia) y curvatura progresiva de la columna.

Otro único síntoma de las enfermedades está colapsando después de haber sido sorprendido por un ruido fuerte o repentino. Esto se conoce como LADOS.

Posibles rasgos / características clínicas:
Herencia dominante ligada al cromosoma X, prolapso rectal, protuberancia frontal, telecanto, ceja gruesa, microcefalia, bermellón grueso del labio inferior, escoliosis, calvaria engrosada, tabique nasal grueso, número reducido de dientes, metacarpiano corto, ventriculomegalia, braquidactilia, vello grueso, facial grueso características, bermellón del labio inferior evertido, epicanto, falanges terminales en baqueta, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, dificultades de alimentación en la infancia, maloclusión dental, maduración esquelética retardada, erupción retardada de los dientes, cierre retardado de la fontanela anterior, disminución del peso corporal, cutis marmorata, cutis laxa , Hiperostosis craneofacial, Coxa valga, Pectus carinatum, Pes plano, Deficiencia auditiva neurosensorial, Atrofia óptica, Boca abierta, Oído protuberante, Prolapso uterino, Boca ancha, Dientes muy espaciados, Pliegue palmar transversal único, Convulsiones, Estatura baja, Trastorno de la marcha, Deprimido puente nasal, deterioro cognitivo, paladar alto, hiperextensibilidad de las articulaciones de los dedos, dedo hiperconvexo ls, cejas muy arqueadas

¿Cómo se hace la prueba a alguien? Coffin-Lowry syndrome (CLS)?

El diagnóstico inicial de Coffin-Lowry puede comenzar con la detección de análisis genético facial, como lo ofrece FDNA Telehealth, que puede identificar los marcadores clave del síndrome y describir la necesidad de más pruebas. Si se recomiendan más pruebas, lo que seguirá es una consulta con un asesor genético y luego con un genetista. Estas consultas generalmente implicarán una revisión integral del historial médico del paciente, un historial familiar generacional que documente los problemas de salud y las condiciones genéticas, y un examen físico detallado. Con base en esta consulta clínica, las opciones y recomendaciones para las pruebas genéticas se compartirán con los padres / tutores de la persona y se buscará el consentimiento para realizar más pruebas. Este proceso puede tener lugar en el transcurso de varias visitas a la clínica. Las pruebas genéticas incluirán una muestra de sangre. Los resultados de la prueba se enviarán de vuelta al genetista, quien explicará el informe resultante en detalle con los padres / tutores de la persona que se está evaluando.

Información médica sobre Coffin-Lowry syndrome (CLS)

Coffin-Lowry syndrome is associated with intellectual disability, broad and tapering fingers and characteristic facial features. Microcephaly, cardiac abnormalities, stimulus-induced drop attacks, growth failure, dental anomalies and hearing loss can also be present. The syndrome is caused by mutations in the RPS6KA3 (RSK2) gene.

This syndrome is clinically recognizable in males, who are usually severely intellectually disabled and have the following facial features: hypertelorism with down-slanting palpebral fissures; broad nose with a thick septum and large and bow-shaped mouth with prominent everted lips. The head circumference may be small, and there is often fullness of the upper lids, especially at their lateral margins. The ears appear to be large, and many case reports refer to a long philtrum.

Heterozygous females can be partially affected with coarse facies, characteristic hands and a reduced IQ. Simensen et al., (2002) estimated the average IQ in carrier females to be 65 and in affected males to be 43.

An almost pathognomonic sign is the pudgy, tapering digits. Pectus carinatum or excavatum have been commented on, and a severe kyphoscoliosis develops in the older patients. Radiologically there might be degenerative changes in the spine, tufting of the distal phalanges, and poor modeling of the middle phalanges, as well as pseudo-epiphyses of the metacarpals.

Fryssira et al., (2002) reported a female with fully manifesting CLS, confirmed by molecular analysis, who experienced daily drop episodes, diagnosed as ""cataplexy"". The episodes were precipitated by emotional or auditory stimuli and were significantly reduced by selective serotonin re-uptake inhibitors. Nakamura et al., (2005) call these 'drop attacks'. Their patient had a RSK2 mutation.

Stephenson et al., (2005) suggest that these episodes (they occur in 20% of cases) are sometimes a complex combination of different paroxysmal events (cataplexy, hyperekplexia and startle epilepsy). O'Riordan et al., (2006) reported that the drop attacks responded reasonably well to clonazepam, and Havaligi et al., (2007) reported good response to sodium oxybate. Nonconvulsive status has also been reported (Gschwind et al., 2015).

A cardiomyopathy (in the case of Facher et al., (2004), a restrictive cardiomyopathy) has been reported a few times.

Ishida et al., (1992) reported a case with calcium pyrophosphate crystal deposition in the ligamenta flava. Crow et al., (1998) reported three cases with cataplexy (sudden and reversible loss of muscle tone without loss of consciousness). Fryns et al., (1998) and Nelson and Hahn (2003) reported further cases with similar features.

Kondoh et al., (1998) reported a case of Coffin-Lowry syndrome where an MRI scan showed small perivascular focal areas of hypointensity in the white matter on T1 weighted imaging, similar to those found in mucopolysaccharidosis. However, MRI on another case did not show these features.

Sivagamasundari et al., (1994) reported a family where two affected females had a psychotic illness with predominantly depressive features. The three affected males in the family had profound sensorineural deafness. Unfortunately, no clinical photographs were published.

Higashi and Matsuki (1994) reported a further case with sensorineural deafness. He was found to have hypoplasia of the left lateral semicircular canal. Hartsfield et al., (1993) also reported sensorineural deafness as a feature of this syndrome.

Hunter (2002) reports the features of the condition in adult cases. Features appearing later in life include late eruption and premature loss of teeth, sensorineural or conductive hearing loss, cataracts and retinal abnormalities, cardiomyopathy and valvular abnormalities, respiratory problems probably secondary to kyphoscoliosis, drop attacks and increased spasticity, and an increased risk of psychiatric disease, especially in female carriers. Igari et al., (2006) also comment on the premature exfoliation of the primary teeth.

The locus maps to Xp22 (see Biancalana et al., 1992; Bird et al., 1995). Trivier et al., (1996) demonstrated mutations in the gene for RSK2, a member of the growth factor regulated protein kinases. Intragenic deletions, nonsense mutations, splice site mutations, and missense mutations were demonstrated. Further mutations were reported by Jacquot et al., (1998). Further mutations were reported by Abidi et al., (1999). Merienne et al., (1998) reported a western blot protocol applied to lymphocyte protein extracts for the rapid diagnosis of the condition.

Some families with non-syndromic X-linked ID have RSK2 mutations (Field et al., 2006), and some families (Schneider et al., 2013) who are negative for RSK2 mutations on exon sequencing might have deep intronic mutations in RPS6KA3, which is associated with the retention of intronic sequences in the mRNA. The original Lowry family has now been found to have a RPS6KA3 mutation (Nishimoto et al., 2014).

Zeniou et al., (2002) say that in a series of 250 patients, mutations were only detected in 1/3rd. These authors studied 26 patients by western blot analysis and in vitro kinase assay. Seven RSK2 mutations were detected. The authors suggest that the disorder might be genetically heterogeneous. Delaunoy et al., (2006) reported 44 novel mutations in the RSK2 gene, and stressed the possibility of mosaicism in counselling.

Jacquot et al., (1998) reported a family where a mother was an apparent mosaic for the mutation. A further case of maternal mosaicism was reported by Horn et al., (2001).

Hanauer and Young (2002) provide an excellent review of the molecular and clinical features of the condition. They reported no skewing in X-inactivation in affected females, but Wang et al., (2006) found that affected females preferentially inactivated the normal RSK2 allele.

Merienne et al., (1999) reported a large X-linked family where affected males have mild intellectual disability, but with no dysmorphic features. A mutation was found in the RSK-2 gene. This resulted in a 5-6 fold decrease in activity but not complete inactivation of the gene. A further mild mutation in two sibs was reported by Manouvrier-Hanu et al., (1999).

A large duplication of RSK2 was reported by Pereira et al., (2007).

* This information is courtesy of the L M D.
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