Focal Facial Dermal Dysplasia

¿Que es Focal Facial Dermal Dysplasia?

También conocido como síndrome de Brauer, se han registrado 80 casos de esta rara enfermedad genética hasta la fecha, desde que el síndrome se identificó por primera vez en 1929.

La enfermedad se caracteriza por lecciones faciales congénitas (presentes al nacer) alrededor de las sienes de la cara.

Hay 4 tipos de síndrome,

Tipo 1: Brauer
Tipo 2: Brauer-Setleis
Tipo 3: Setleis
Tipo 4

¿Qué causan los cambios genéticos Focal Facial Dermal Dysplasia?

Los genes FFDD1, FFDD2, TWIST2 y CYP26C1 se han relacionado con el fenotipo, pero en los dos primeros, la investigación aún está en curso.

Se ha demostrado un patrón autosómico recesivo para los dos primeros genes, mientras que se ha demostrado que los otros se heredan de forma autosómica dominante.

La herencia autosómica recesiva significa que un individuo afectado recibe una copia de un gen mutado de cada uno de sus padres, dándoles dos copias de un gen mutado. Los padres, que portan solo una copia de la mutación genética, generalmente no mostrarán ningún síntoma, pero tienen un 25% de posibilidades de transmitir las copias de las mutaciones genéticas a cada uno de sus hijos.

En el caso de la herencia autosómica dominante, solo uno de los padres es el portador de la mutación genética y tiene un 50% de posibilidades de transmitirla a cada uno de sus hijos. Los síndromes heredados en una herencia autosómica dominante son causados por una sola copia de la mutación genética.

¿Cuales son los principales síntomas de Focal Facial Dermal Dysplasia?

El síntoma principal del síndrome es la presencia de lesiones faciales, desde el nacimiento, en las sienes de los afectados.

También pueden experimentar falta de piel o partes de la piel. Otros síntomas relacionados con la piel incluyen piel con sangría y pigmentación de la piel que puede estar manchada o en parches.

Otras características físicas del síndrome pueden incluir pestañas que no crecen, una nariz grande y ancha, un mentón puntiagudo y un labio superior lleno.

¿Cómo se hace la prueba a alguien? Focal Facial Dermal Dysplasia?

La prueba inicial para Focal Facial Dermal Dysplasia puede comenzar con la detección del análisis facial, a través de la plataforma FDNA Telehealth de telegenética, que puede identificar los marcadores clave del síndrome y describa la necesidad de realizar más pruebas. Seguirá una consulta con un asesor genético y luego con un genetista. 

Sobre la base de esta consulta clínica con un genetista, se compartirán las diferentes opciones para las pruebas genéticas y se buscará el consentimiento para realizar más pruebas.

Información médica sobre Focal Facial Dermal Dysplasia

Syndrome Overview:
Focal Facial Dermal Dysplasias (FFDDs) are characterized by scar-like atrophic lesions on the face in the bitemporal or preauricular regions. The four subtypes of FFDDs (1-4) are distinguished by the location of these lesions, presence of other facial abnormalities and inheritance pattern.

Clinical Description:
Scar-like atrophic lesions on the face in the bitemporal or preauricular regions are the hallmark feature of FFDDs.

In FFDD1 (Brauer type), there are typically no other dysmorphic features beyond bitemporal skin lesions, and intelligence is normal. FFDD1 appears to be inherited in an autosomal dominant pattern.

In FFDD2 (Brauer-Setleis type), there are bitemporal skin lesions in addition to mild facial dysmorphism.

FFDD2 appears to be inherited in an autosomal dominant pattern with variable expressivity and incomplete penetrance. Lee et al., (2017) propose that FFDD2 is a mild form of FFDD3, and the two subtypes may share a common genetic etiology.

FFDD3 (Setleis type) has the most striking facial phenotype. In addition to bitemporal skin lesions, the following facial features have been noted: low frontal hairline, upslanting and sparse lateral eyebrows, multiple rows of upper eyelashes (distichiasis), lack of lower eyelashes, periorbital puffiness, flattened nasal bridge, bulbous nasal tip, prominent upper lip, loose and wrinkled facial skin, and a vertical chin groove and cheek dimple.

FFDD3 is inherited in an autosomal recessive pattern via biallelic mutations in the TWIST2 gene or in an autosomal dominant pattern via duplications/triplications in the 1p36 chromosomal region.

In FFDD4, the facial lesions are located in the preauricular area. There are multiple round or oval-shaped lesions, which are initially filled with fluid. As time progresses, the lesions can become hypopigmented macules or develop a hyperpigmented rim with fine hairs (hair collar sign). Intelligence is typically normal.

FFDD4 is caused by biallelic mutations in the CYP26C1 gene and is inherited in an autosomal recessive pattern.

Setleis et al., (1963) described five children (one male/female sib pair, two female sibs and an isolated female case) with aplasia cutis of the skin of the temples, which looked like scarring secondary to forceps delivery; absent eyelashes of the upper or lower lids (or double eyelashes on the upper lid); and a scar-like vertical ridge of the chin. The eyebrows slanted upwards at a steep angle, and the skin was puckered around the eyes. The nose had a fleshy tip, and the palpebral fissures were narrowed.

In some cases, there is bitemporal narrowing. Rudolph et al., (1974) described a similar female.

Matsumoto et al., (1991) described a Japanese boy with the syndrome.

Frederick and Robb (1992) reported a case with microcephaly and a ventricular septal defect. They reviewed the specific ocular features of the condition, including multiple rows of eyelashes on the upper lid; wrinkled or redundant periorbital skin with loose, floppy eyelids; ptosis; and strabismus.

Clark et al., (1989) reported two cases with an imperforate anus, two with hydronephrosis and one with a urogenital sinus.

Setleis et al., (1963) pointed out that the condition is probably not the same as isolated temporal skin defects, which can be autosomal dominant (McGeogh et al., 1971; Mahe et al., 1991).

Kowalski and Fenske (1992) reported a family with autosomal recessive Focal Facial Dermal Dysplasia. Three sibs were affected, and the parents were first cousins. They proposed a classification for Focal Facial Dermal Dysplasia, where type 1 is isolated autosomal dominant cases, type 2 isolated autosomal recessive cases and type 3 Setleis syndrome. Wells and Weedon (2001) described a case in which the skin lesions were located over both cheeks and surrounded by a hairy collar (type 4).

Di Lernia et al., (1991) described an affected boy whose mother had features of the condition. Artlich et al., (1992) reported a similarly affected father and son.

Ward and Moss (1994) reported an affected 14-month-old boy whose mother and sister were more mildly affected. A similar phenomenon was reported by Al-Gazali and Al-Talabani (1996).

Further, affected father and son pairs were reported by Masuno et al., (1995) and McGaughran and Aftimos (2002), and a large family by Graul-Neumann et al., (2009).

Cervantes-Barragan et al., (2011) suggest that the Kowalski and Fenske (1992) patient had type 4 (bilateral preauricular skin lesions, intraoral polyps).

Giordano et al., (2014) described a boy with typical features of FFDD3, including bitemporal scar-like lesions, in addition to severe intellectual disability and epilepsy. Mutations in the TWIST2 gene were not found.

Ayaz et al., (2016) reported a mild case of FFDD3 with a homozygous missense mutation in TWIST2.

Lee et al., (2017) provide a good review of the clinical features of the four subtypes of FFDDs and their genetic causes.


Molecular genetics:

Tukel et al., (2010) identified homozygous loss-of-function mutations in the TWIST2 gene as a cause of FFDD3.

In FFDD3, developmental delay and intellectual disability have been reported in patients with the 1p36 duplication/triplication. Clinical manifestations were more severe in one patient with the triplication than patients with the duplication (Weaver et al., 2015).

Heterozygous mutations in the TWIST2 gene have been reported in two other syndromes with dermal facial features: Ablepharon macrostomia syndrome and Barber-Say syndrome (De Maria et al., 2016).

Weaver et al., (2015) identified 1p36 duplications/triplications as another cause of FFDD3. Lee et al., (2015) found incomplete penetrance of these copy number variations in one family.

Lee et al., (2017) reviewed the mutations reported to date in FFDD3 patients, with 55% of the 21 patients in their series lacking TWIST2 mutations or 1p36 copy number variations.

FFDD4 is caused by biallelic loss-of-function mutations in the CYP26C1 gene (Slavotinek et al., 2013). Additional mutations were reported by Lee et al., (2018).

* This information is courtesy of the L M D.
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