Holt-Oram syndrome (HOS)

¿Que es Holt-Oram syndrome (HOS)?

Esta rara enfermedad es genética síndrome que ocurre en 1 de cada 100,000 nacidos vivos.

Síntomas del síndrome puede variar ampliamente, incluso entre miembros de la familia con el mismo diagnóstico. Pero las características comunes incluyen anomalías en los huesos de las extremidades superiores, defectos congénitos del corazón (más del 75% de los pacientes diagnosticados con este síndrome también será diagnosticado con un defecto cardíaco congénito) y / o un defecto de conducción coartic que afecta la forma en que se manejan las contracciones musculares del corazón.

Esta síndrome también se conoce como:
Displasia atriodigital Corazón-mano Síndrome Hos1 Miembro superior - cardiovascular síndrome - tipo - 1

¿Qué causan los cambios genéticos Holt-Oram syndrome (HOS)?

Una mutación en el gen TBX5 causa el síndrome. En aproximadamente el 74% de los casos hereditarios, se ha descubierto que este gen es la causa.
Cuando se hereda, se hereda con un patrón autosómico dominante.

En el caso de la herencia autosómica dominante, solo uno de los padres es el portador de la mutación genética y tiene un 50% de posibilidades de transmitirla a cada uno de sus hijos. Los síndromes heredados en una herencia autosómica dominante son causados por una sola copia de la mutación genética.

¿Cuales son los principales síntomas de Holt-Oram syndrome (HOS)?

1. Anomalías de las extremidades superiores: pueden incluir pulgares muy largos que en realidad parecen dedos (trifalángia), ausencia de huesos del pulgar o pulgares ausentes en algunos casos. Síntomas Los relacionados con las extremidades superiores también pueden incluir la ausencia de los huesos del antebrazo o su subdesarrollo, la fusión o el desarrollo de los huesos de la muñeca y el pulgar. El pulgar, el antebrazo y el hombro pueden verse afectados en términos de su posición. Los casos severos pueden incluir una característica conocida como focomelia, donde las manos están unidas a un hombro debido a brazos ausentes o muy cortos. En casos menos graves, la única presentación síndrome es un hueso anormal de la muñeca.

2. Defecto cardíaco congénito: los defectos más comunes son el defecto del tabique auricular (CIA) y el defecto del tabique ventral (CIV). Síntomas de estos dos defectos cardíacos congénitos pueden variar de un individuo a otro.

3. Defectos de conducción cardíaca: esto puede presentarse con o sin otros defectos cardíacos congénitos. Esto generalmente da como resultado lo que se conoce como bloqueo cardíaco y una interrupción en el flujo de impulsos eléctricos a través del corazón. Los individuos pueden verse afectados por este defecto de diferentes maneras, y algunos no muestran síntomas y otros que muestran más severidad síntomas incluyendo dificultad para respirar, desmayos, dolores de pecho o, en algunos casos, potencialmente mortales síntomas afectando el corazón.

Posibles rasgos / características clínicas:
Arritmia, Pectus excavatum, Escoliosis, Escoliosis torácica, Sinostosis radiocubital, Defecto del tabique ventricular, Aplasia / hipoplasia del radio, Aplasia del músculo pectoral mayor, Aplasia / hipoplasia del pulgar, Anormalidad del húmero, Anormalidad de los huesos del carpo, Anormalidad de los huesos metacarpianos, morfología aórtica anormal, defecto del tabique auricular, anormalidad de las costillas, anormalidad del esternón, anormalidad del hombro, anormalidad de la muñeca, morfología vertebral anormal, retorno venoso pulmonar anómalo, pulgar trifalángico, pulgar ausente, anomalía de Sprengel , Defecto completo del canal auriculoventricular, Sindactilia del dedo, Duplicación parcial de la falange del pulgar, Conducto arterioso persistente, Herencia autosómica dominante, Focomelia, Hipoplasia del radio, Corazón izquierdo hipoplásico

¿Cómo se hace la prueba a alguien? Holt-Oram syndrome (HOS)?

La prueba inicial para el síndrome de Holt-Oram puede comenzar con la detección de análisis facial, a través de la plataforma de telegenética FDNA Telehealth, que puede identificar los marcadores clave del síndrome y describir la necesidad de más pruebas. Seguirá una consulta con un asesor genético y luego con un genetista.

Con base en esta consulta clínica con un genetista, se compartirán las diferentes opciones para las pruebas genéticas y se buscará el consentimiento para realizar más pruebas.

Información médica sobre Holt-Oram syndrome (HOS)

This condition is variable, but can be categorized by upper limb abnormalities and congenital heart defects.

The limb abnormalities in this condition are variable. The thumbs are most commonly involved and they might be digitalized, absent, hypoplastic, triphalangeal or, rarely, bifid. The other fingers might be absent, or have clinodactyly or syndactyly.
The radiographic abnormalities in the hand are well reviewed by Poznanski et al., (1970).
In an excellent study by Smith et al., (1979) the radius was involved in 22 out of 39 cases, whereas the ulna was involved in 15. More proximally, the humerus was hypoplastic in nearly a half of cases and the clavicle was sometimes anomalous.
Turleau et al., (1984) reported two patients with an interstitial 14q deletion.
Moens et al., (1993) reported an unusual family where some affected individuals had postaxial or mesoaxial polydactyly. Fryns et al., (1996) showed that this family did not map to 12q (see below).
Scaphoid abnormalities are common and include hypoplasia and bipartite ossification (supposedly due to delayed fusion of the os centrale). The other carpals may be hypoplastic, enlarged, irregular or fused. The first metacarpal may have both proximal and distal epiphyses. Occasional cases have been reported with Duane anomaly.
Ruiz et al., (1994) excluded linkage to this region in a four generation family.
Heart lesions are predominantly an ASD, or more rarely a VSD, but other lesions have also occurred (Sletten and Pierpont, 1996). In definite familial cases, 85% of affected individuals have heart defects. In those cases with no structural heart defect, ECG abnormalities are common (Newbury-Ecob et al, 1996). Despite expression being variable, if wrist X-rays are taken, and the heart carefully assessed, penetrance is probably close to 100%.
Yang et al., (1990) reported a sporadic case with an inversion of chromosome 20 (p13:q13.2). Interestingly, bone morphogenetic protein-4 (BMP4) has been mapped to 14q and BMP2 to 20p (Tabas et al., 1993).
Terrett et al., (1994), Bonnet et al., (1994) and Basson et al., (1994) demonstrated linkage to markers on 12q, however two families studied by Terrett et al., (1994) did not show this linkage. There were no clinical differences between the families and linkage heterogeneity was formally demonstrated.
Newbury-Ecob et al., (1996) provide an excellent review.
Spranger et al., (1997) demonstrated that specific muscles were hypoplastic in this condition.
Li et al., (1997) and Basson et al., (1997) demonstrated mutations in the TBX5 gene located at 12q21. This is a member of the brachyury (T) family. Mutations were expected to cause haploinsufficiency.
Basson et al., (1999) provided some genotype/phenotype correlation. They suggest that null alleles cause substantial abnormalities in both limb and heart whereas the Gly80Arg mutation causes significant cardiac malformations with only minor skeletal abnormalities, but Arg237Gln and Arg237Trp cause extensive upper limb malformations but less significant cardiac malformations. Further mutations in the TBX5 gene were reported by Yang et al., (2000).
Cross et al., (2000) studied 47 cases and found mutations in the TBX5 gene in 30%. Interestingly, 46% of sporadic cases had mutations compared to 24% of familial cases.
The effects of various mutations of the TBX5 binding site were investigated by Ghosh et al., (2001). Akrami et al., (2001) reported a family with a large TBX5 deletion. Bruneau et al., (2001) report a mouse model.
Kantaputra et al., (2002) reported a Thai family with clinical features of Holt-Oram syndrome together with short stature, quadricuspid aortic valve and minor craniofacial anomalies. No TBX5 mutation could be detected.
Forty two patients were screened by Heinritz et al., (2005) and nine mutations were found.
Kolhase et al., (2003) reported cases with mutations in the SALL4 gene. In two families the clinical diagnosis had been Holt-Oram syndrome. Brassington et al., (2003) screened 55 probands with clinical features of Holt-Oram syndrome and found 17 mutations. They also found two Sall4 mutations.
Preimplantation diagnosis has been achieved.
Packham et al., (2003) provide a good review of the role of T-box genes in developmental disorders.
Dreßen et al. (2016) identified a novel missense de novo mutation in the TBX5 gene leading to a severe phenotype. The 15-month-old male patient’s left upper arm was dramatically shortened and the thumb on this side was completely missing. The right forelimb showed an aplasia of the radius and a deformed, shortened thumb. In addition, the mobility of both hands was reduced due to a radial flexion.
Koçak Ekera et al. (2016) described a patient with a novel c.481A>C mutation in the TBX5 gene. The clinical features included capillary hemangiomas on the forehead, nose and upper lip, narrow and sloping shoulders, bilateral deep skin folds on the arms, bilateral radial deviation of the hands, cutaneous syndactyly between the left thumb and the index finger, long right triphalangeal thumb, and left long biphalangeal thumb. Echocardiography showed secundum atrial septal defect, ventricular septal defect, and patent ductus arteriosus. X-rays revealed bilateral glenoid hypoplasia, hooked clavicles, high scapulae, hypoplastic humeri and radii, triphalangeal thumb with a long first phalanx on the right, and hypoplastic, malformed first metacarpal on the left.

* This information is courtesy of the L M D.
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