Thanatophoric dysplasia syndrome

¿Que es Thanatophoric dysplasia syndrome?

Es un trastorno esquelético poco común que se presenta con extremidades muy cortas, así como con pliegues de piel en brazos y piernas. El síndrome es grave y la mayoría de los bebés con síndrome nacen muertos o mueren poco después de nacer por insuficiencia respiratoria. Muy pocos sobreviven hasta la infancia y los que lo hacen requieren una asistencia médica considerable.

¿Qué causan los cambios genéticos Thanatophoric dysplasia syndrome?

Las mutaciones en el gen FGFR3 son responsables de causar la síndrome. Estas mutaciones hacen que el gen sea hiperactivo, lo que a su vez causa los problemas con el crecimiento óseo que se presentan con el síndrome.

El síndrome puede heredarse con un patrón autosómico dominante, pero hasta la fecha la mayoría de los casos de síndrome han sido causadas por mutaciones genéticas nuevas o de novo.

¿Cuales son los principales síntomas de Thanatophoric dysplasia syndrome?

El principal síntomas del síndrome afectan el desarrollo del sistema esquelético y el crecimiento óseo.

Características físicas del síndrome incluyen extremidades muy cortas y pliegues de piel extra en las extremidades. Estas características también incluyen un pecho estrecho, costillas cortas y una cabeza grande con una frente grande y ojos muy separados.

El síntomas son tan severos con el síndrome que la mayoría de los bebés no sobreviven al nacimiento y nacen muertos.

Actualmente existen dos formas reconocidas de síndrome-
El tipo 1 generalmente se presenta con huesos del muslo curvados y huesos aplanados de la columna.
El tipo 2 se presenta con huesos rectos del muslo y una anomalía del cráneo, que puede variar de moderada a grave, conocida como cráneo en hoja de trébol.

¿Cómo se hace la prueba a alguien? Thanatophoric dysplasia syndrome?

La prueba inicial para Thanatophoric dysplasia syndrome puede comenzar con la detección del análisis facial, a través de la plataforma FDNA Telehealth de telegenética, que puede identificar los marcadores clave del síndrome y describa la necesidad de realizar más pruebas. Seguirá una consulta con un asesor genético y luego con un genetista. 

Sobre la base de esta consulta clínica con un genetista, se compartirán las diferentes opciones para las pruebas genéticas y se buscará el consentimiento para realizar más pruebas.

Información médica sobre Thanatophoric dysplasia syndrome

Syndrome Overview:
Thanatophoric dysplasia is a neonatal lethal skeletal dysplasia that features shortened limbs and a narrowed thorax. Thanatophoric dysplasia, Type I is characterized by curved ""telephone receiver"" femurs with or without cloverleaf skull, whereas Type II is characterized by straight femurs and moderate-to-severe cloverleaf skull. Thanatophoric dysplasia is an autosomal dominant condition caused by heterozygous mutations in the FGFR3 gene.

Clinical Description:
The classic features of this disorder are micromelia and a narrow thoracic cage with short ribs. Macrocephaly, distinctive facial features, brachydactyly, hypotonia and redundant skin folds along the limbs are common features. The limbs are extremely short with rolls of redundant skin, and the fingers are short with a trident configuration. The chest is very narrow, and most infants die within a few hours of birth from respiratory failure. The head is large with a prominent forehead and a depressed nasal bridge.

Thanatophoric dysplasia is among the most common lethal skeletal dysplasias in the neonatal period. Its prevalence is estimated at approximately 1:12,000-1:20,000 prenatal cases and 1:33,000-1:47,000 live births.

Chen et al., (2017) reviewed the main characteristics of thanatophoric dysplasia. Sargar et al., (2017) reviewed the imaging in thanatophoric dysplasia in comparison with other skeletal disorders caused by fibroblast growth factor receptor gene mutations, whereas Bondioni et al., (2017) made the comparison with osteogenesis imperfecta II.

Prenatal Presentation:
As early as 14 weeks gestation, shortened femurs below the 5th percentile and a narrow chest with short ribs may be observed. Increased nuchal translucency, macrocephaly, cloverleaf skull, bowed femurs and frontal bossing may also be present by the first trimester.

Khalil et al., (2011) review the prenatal diagnosis of skeletal dysplasias.

Age of Onset:
Thanatophoric dysplasia presents during the prenatal period.


Molecular genetics:
Wilcox et al., (1998) studied 91 cases. FGFR3 mutations were identified in every case. Cases with a Lys650Glu mutation had straight femora and craniosynostosis. In all other cases, the femora were curved, and craniosynostosis was infrequent. Cases with the Tyr373Cys substitution tended to have more severe radiographic manifestations than the Arg248Cys cases, but with overlap.

The data suggested that thanatophoric dysplasia could be subdivided into two groups (Type I and Type II) based on the presence or absence of curved femora. Craniosynostosis can occur in both types but is more common in Type II.

The cases with the c.742C>T (p.Arg248Cys) substitution could either have cloverleaf or normal skulls, representing variable expressivity. Rousseau et al., (1995) reported three separate mutations in the stop codon of FGFR3 in five out of 15 Type I patients without cloverleaf skull. The mutations were expected to give rise to a protein elongated by 141 amino acids.

Rousseau et al., (1996) and Nerlich et al., (1996) further define the mutational spectrum and phenotypic/genotypic correlation in Thanatophoric dysplasia, Type 1.

Specific Mutations:
Several pathogenic mutations in the FGFR3 gene have been linked to Thanatophoric dysplasia, Type I. The c.742C>T (p.Arg248Cys) and c.1118A>G (p.Tyr373Cys) are the two most common mutations in Type I.

A single missense mutation, c.1948A>G (p.Lys650Glu), has been identified in all cases of Thanatophoric dysplasia, Type II.

* This information is courtesy of the L M D.
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