Alagille syndrome

Qu'est-ce que Alagille syndrome?

Alagille syndromeest une maladie génétique qui affecte principalement le foie. Les individus avec le syndrome ont moins que le nombre normal de voies biliaires dans leur foie.

Cette maladie rare affecte également le cœur et d'autres parties du corps. Symptômes sont généralement remarqués pour la première fois dans la petite enfance.

le syndrome se produit dans environ 1 sur 30,000 naissances vivantes.

Cette syndrome est aussi connu comme :
AGS AHD Alagille syndrome; Algs Alagille-Watson Syndrome; Aws Dysplasie Artériohépatique; Cholestase Ahd Avec Sténose Pulmonaire Périphérique Hypoplasie Ductulaire Hépatique, Syndromatique

Quelles sont les causes du changement de gène Alagille syndrome?

88% des cas de syndrome sont causés par des mutations du gène JAG1, avec seulement 1% par des mutations du gène NOTCH2.

La condition est héritée selon un modèle autosomique dominant. Dans le cas de l'hérédité autosomique dominante, un seul parent est porteur de la mutation génique, et ils ont 50% de chances de la transmettre à chacun de leurs enfants. Les les syndromes hérités d'une transmission autosomique dominante sont causés par une seule copie de la mutation génique.

Quels sont les principaux symptômes de Alagille syndrome?

La majorité des cas les plus sévères symptômes sont le résultat d'un manque de voies biliaires dans le foie causant des dommages au foie et des problèmes connexes. Ils peuvent d'abord être remarqués par la présence d'une peau teintée de jaune chez un individu affecté.

Dans la petite enfance le plus commun symptômes sont la jaunisse, des selles molles et pâles ainsi qu'une mauvaise croissance et un retard de croissance. Celles-ci symptômes se stabilisent généralement entre 4 et 10 ans.

De l'enfance symptômes comprennent une jaunisse continue et récurrente, des démangeaisons, des dépôts graisseux dans la peau et un retard de croissance et de développement.

Caractéristiques faciales uniques du syndrome comprennent un front proéminent et large, des yeux enfoncés, un nez droit et un petit menton pointu. Les personnes atteintes de la maladie ont également généralement une ligne circulaire supplémentaire à la surface de leur œil.

Autre moins grave symptômes inclure un souffle cardiaque possible, bien que cela indique rarement quelque chose de grave, et des os de la colonne vertébrale en forme de papillon qui présentent rarement des problèmes médicaux.

Traits/caractéristiques cliniques possibles :
Pont nasal déprimé, front large, hypercholestérolémie, hypoplasie du cubitus, hémivertèbres, carcinome hépatocellulaire, hypertélorisme, phalange distale courte du doigt, hypertriglycéridémie, accident vasculaire cérébral, atrophie choriorétinienne, cirrhose, anomalie d'Axenfeld, défaut septal auriculaire, kératopathie en forme de papillon Cataracte, Anomalie des côtes, Aréflexie, Hypoplasie rénale, Carcinome papillaire de la thyroïde, Dépôts pigmentaires sur la rétine, Transmission autosomique dominante, Dysplasie rénale, Reflux vésico-urétéral, Communication interventriculaire, Tétralogie de Fallot, Face triangulaire, Strabisme, Acidose tubulaire rénale, Artère pulmonaire périphérique sténose, nombre réduit de voies biliaires intrahépatiques, pénétrance incomplète, début infantile, fente palpébrale inclinée, trouble d'apprentissage spécifique, macrotie, multiples petits kystes médullaires rénaux, nez long, déficience intellectuelle légère, ictère néonatal prolongé, myopie, coarctation de l'aorte, microcornée , Embryotoxon postérieur, t hépatique élevé ransaminase

Comment quelqu'un se fait-il tester pour Alagille syndrome?

Les premiers tests de Alagille syndrome peut commencer par un dépistage par analyse faciale, en passant par le FDNA Telehealth plateforme de télégénétique, qui permet d'identifier les marqueurs clés de la syndrome et souligner la nécessité de tests supplémentaires. Une consultation avec un conseiller génétique puis un généticien suivra. 

Sur la base de cette consultation clinique avec un généticien, les différentes options pour les tests génétiques seront partagées et le consentement sera recherché pour des tests supplémentaires.

Informations médicales sur Alagille syndrome

The main features are intrahepatic cholestasis, congenital heart disease, and skeletal and ocular anomalies. The following percentage figures are from Alagille et al., (1987). In most cases there is a paucity of intrahepatic bile ducts (occasionally extrahepatic as well) resulting in prolonged neonatal jaundice (91%), although a quarter develop jaundice later in infancy (Mueller et al., 1984). The cardiac lesions (85%) are predominantly peripheral pulmonary stenosis but might include pulmonary valve stenosis, partial anomalous venous drainage or atrial and ventricular septal defects. Various degrees of anterior chamber defect (particularly posterior embryotoxon) might occur as well as a pigmentary retinopathy (88%). Nischal et al., (1997) found that 80% of cases had optic disc drusen bilaterally and 95% of cases had drusen unilaterally. Ho et al., (2000) reported a case with oligodontia and oral xanthomas. Cutaneous xanthomas occur in about 28% of cases (Garcia et al., 2005).
The skeletal changes consist of hemi or butterfly vertebrae (87%) and there may be shortening of the distal phalanges, radius or ulna. Ryan et al., (2003) reported a case with bilateral radio-ulnar synostosis. Kamath et al., (2002) suggest that extra flexion creases of the fingers are a feature. Rodriguez et al., (1991) reported a possible case with features of caudal regression. The forehead is prominent, the eyes deepset and the nose long with a flattened tip. In adulthood the mandible becomes significantly prominent. Kamath et al., (2002) reported two patients with mutations in the Jagged1 gene (see below) who had unilateral coronal craniosynostosis. Craniosynostosis was also reported by Yilmaz et al., (2013). No pictues or genetic studies were published. Short stature is common (50%) and there is occasional mental retardation (16%).It has been suggested that the facial features are secondary to the prolonged effects of bile duct obstruction. However Kamath et al., (2002) provide data to suggest that the facies in Alagille syndrome are specific to the condition. In general the liver abnormalities resolve with age although occasional cases can have more severe hepatic problems leading to early death. Twenty-five percent of cases need liver transplantation. Cambiaghi et al., (1998) described a child with steatocystoma multiplex and leuconychia. Krantz et al., (1997) provide a good review.
Devriendt et al., (1996) reported a possible case who was found to have an absent kidney on one side, and developed diabetes mellitus secondary to an atrophic pancreas. He had the typical liver features, but no heart defects or skeletal abnormalities apart from clinodactyly.
Dhorne-Pollet et al., (1994) carried out segregation analysis on 33 families ascertained through 43 probands. They estimated that penetrance of the gene was 94%, and that 15% of cases were sporadic. The latter figure seems rather low as in only about 15% of probands was there an affected parent. Elmslie et al., (1995) studied fourteen cases and found that six appeared to have an affected parent.
Some cases have been shown to have a deletion of the short arm of chromosome 20 (reviewed by Teebi et al., 1992 and Krantz et al., 1997 - see also Oda et al., 2000), however Desmaze et al., (1992) failed to detect microdeletions either by high resolution chromosome banding or by using in situ hybridisation. Rand et al., (1995) found a single submicroscopic deletion of chromosome 20 markers in a detailed study of 24 cytogenetically normal Alagille patients. Moog et al., (1996) reported a family where a father and two children had a duplication of 20p11.21-20p11.23 and features consistent with Alagille syndrome.
Oda et al., (1997) and Li et al., (1997) demonstrated mutations in the Jagged 1 gene causing presumed haploinsufficiency. The Jagged1 gene encodes a ligand for the Notch receptor (Artavanis-Tsakonas 1997). Yuan et al., (1998) studied 8 families and found seven mutations (4 frameshift, one nonsense, one splice-site, and one 1.3Mb deletion). Further mutations were reported by Krantz et al., (1998). Loomes et al., (1999) studied the expression pattern of Jagged1 in the heart of both murine and human embryos.
Yuan et al., (2001) identified JAG1 mutations in 15 out of 25 Japanese families. They also identified one large deletion. Genotype/phenotype correlations suggested that absence of the Delta/Serrate/Lag-2 (DSL) domain of the protein resulted in severe liver disorder.
Krantz et al., (1999) studied a patient with tetralogy of Fallot and a butterfly vertebra, but no other features of Alagille syndrome. She was found to have a deletion of 20p12 encompassing the Jagged1 gene. Another patient with pulmonary stenosis, and a family history of this condition, was also found to have a mutation of the Jagged1 gene although there were no other feautres of Alagille syndrome. Giannakudis et al., (2001) studied 61 individuals where JAG1 mutations were detected and identified 5 cases where mosaicism was present. They stressed that this 8.2% incidence of mosaicism can complicate genetic counselling, as these individuals can be very mildly affected. Laufer-Cahana et al., (2002) reported an affected girl with a microdeletion of 20p who's mother had mosaicism for this deletion and was phenotypically normal. Genetic counselling is also complicated by the finding of mutations in relatives, 47% of whom did not meet the criteria for Alagille syndrome (Kamath et al., 2003). The facial features were the highest penetrant features as opposed to cardiac and liver manifestations.
Gridley (2003) gives a good review of Notch signaling and inherited disease syndromes. Witt et al., (2004) have achieved a DNA-based prenatal diagnosis.
A second locus at 1p12 has been identified (McDaniell et al., 2006) and mutations in 2 families were found in NOTCH2. Renal anomalies were common.
The condition is beautifully reviewed by Turnpenny and Ellard (2012) . Note the case reported by Vozzi et al., (2013) where the mutation in Jag1
Mutations in ATPB81 which cause "Progressive familial intrahepatic cholestasis type 1" can cause an Alagille phenotype (Grochowski et al., 2015).

* This information is courtesy of the L M D.

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