Alpha-Thalassemia/mental Retardation syndrome, X-Linked (ATRX)

Qu'est-ce que Alpha-Thalassemia/mental Retardation syndrome, X-Linked (ATRX)?

Cette maladie rare est une maladie génétique qui touche principalement les hommes. Il y a plus de 200 cas signalés à ce jour.

Les principales caractéristiques du syndrome comprennent une déficience intellectuelle sévère, un retard de développement et des caractéristiques faciales uniques.

Cette syndrome est aussi connu comme :
Alpha-thalassémie/retard mental Syndrome; Type de non-suppression Atr-x Syndrome Atr; Type de non-suppression ATR2

Quelles sont les causes des changements génétiques Alpha-Thalassemia/mental Retardation syndrome, X-Linked (ATRX)?

Les mutations du gène ATRX sont responsables des les syndromes. On pense alors que les mutations de ce gène affectent les gènes HBA1 et HBA2, dont les défauts sont responsables de l'alpha thalassémie.

En tant que maladie héréditaire de type récessif lié à l'X, les hommes ne peuvent pas transmettre la mutation à leurs fils.

Les syndromes hérités d'un schéma récessif lié à l'X n'affectent généralement que les hommes. Les mâles n'ont qu'un seul chromosome X, et donc une copie d'une mutation génétique sur celui-ci provoque le syndrome. Les femelles, avec deux chromosomes X, dont un seul sera muté, ne seront probablement pas affectées.

Quels sont les principaux symptômes de Alpha-Thalassemia/mental Retardation syndrome, X-Linked (ATRX)?

La déficience intellectuelle et le retard de développement sont graves symptômes du syndrome. La plupart des individus auront un discours très limité à zéro et des habiletés motrices retardées.

Les traits communs du visage comprennent des yeux très espacés, un petit nez, des narines non tournées et des oreilles basses. Les traits du visage deviennent plus grossiers avec le temps, ce qui conduit à un visage plus plat et à un nez raccourci. Une très petite tête, une petite taille et des anomalies squelettiques sont également des caractéristiques communes.

Les problèmes de santé liés à la maladie comprennent l'alpha-thalassémie légère, la peau pâle, la faiblesse et la fatigue. Le reflux et la constipation sévère sont également fréquents.

Traits/caractéristiques cliniques possibles :
Hypotonie musculaire infantile, Anomalie du métabolisme/homéostasie, Nez court, Nausées et vomissements, Troubles neurologiques de la parole, Narines antéversées, Myopie, Déficience intellectuelle, Cyphoscoliose, Hypotonie musculaire, Macroglossie, Pseudohermaphrodisme masculin, Doigt effilé, Oreilles bas, Micropénis, Microtie , Hypospadias, Déficience visuelle, Retard global de développement, Retard de croissance postnatal, Déficience cognitive, Hypoplasie du pénis, Hypertélorisme, Hémivertèbres, Hémiplégie/hémiparésie, Petite taille, Hydronéphrose, Reflux gastro-œsophagien, Pont nasal déprimé, Infections récurrentes des voies urinaires, Châle scrotum, Rénal agénésie, oreilles en rotation postérieure, crise d'épilepsie, atrophie optique, déficience auditive neurosensorielle, absence de sinus frontaux, mégacôlon aganglionnaire, organes génitaux ambigus, anomalie de la dentition, anomalie de la langue, aplasie/hypoplasie du corps calleux, comportement d'automutilation, autisme, Anomalie des fontanelles ou des sutures crâniennes, Anomalie de mouvement

Comment quelqu'un se fait-il tester pour Alpha-Thalassemia/mental Retardation syndrome, X-Linked (ATRX)?

Le test initial pour l'alpha-thalassémie / syndrome de retard mental, lié à l'X peut commencer par un dépistage par analyse faciale, via le FDNA Telehealth plate-forme de télégénétique, qui peut identifier les marqueurs clés du syndrome et souligner le besoin de tests supplémentaires. Une consultation avec un conseiller en génétique puis un généticien suivra. 

Sur la base de cette consultation clinique avec un généticien, les différentes options de tests génétiques seront partagées et le consentement sera recherché pour d'autres tests.

Informations médicales sur l'alpha-thalassémie/le retard mental Syndrome, lié à l'X

Weatherall et al., (1981) first described a group of mentally retarded patients with haematological evidence of haemoglobin H disease. Wilkie et al., (1990) have carried out detailed molecular studies and demonstrated that some patients have extensive deletions involving the alpha-globin gene, whereas in others no deletion is apparent.
This entry refers to cases in the latter group which are caused by an X-linked gene. All cases have been male, apart from a phenotypic female in the original report who had a 46,XY karyotype. The X-linked family described by Porteous and Burn (1990) have been shown to have this condition. Clinically there is short stature, microcephaly, hypertelorism, a flat face with a depressed nasal bridge, epicanthic folds, macrostomia, small teeth, and a V-shaped upper lip or short philtrum with an everted lower lip. Cryptorchidism or hypogonadism is common and seizures are a feature. Reardon et al., (1995) and McPherson et al., (1995) and Jezela-Stanek (2009), reported further cases with male pseudohermaphroditism. Ogle et al., (1994) reported two sibs where the only genital abnormality was a deficiency of the foreskin. One reported case had hemivertebrae. Two cases have been reported with asplenia (Villard et al., 2000, Leahy et al., 2005).
Martucciello et al., (2006) reported on the gastointestinal symptoms in a group of 128 patients, and stressed the frequency of vomiting, regurgitation, abdominal pain and constipation. Pseudo-volvulus and ultra-short Hirschsprung does occur.
The diagnosis is confirmed by demonstrating haematological features of alpha thalassaemia. Red blood cells are usually hypochromic and microcytic and contain HbH bodies, which must be demonstrated by staining with 1% brilliant cresyl blue. HbH bodies are present in 1-40% of red cells. In some cases great difficulty might be encountered in demonstrating these, and tests might need to be repeated (see Logie et al., 1994 and Gibbons et al., 1995).
The X-linked pedigree described by Chudley et al., (1988) has similarities, but has been found to be negative for HbH bodies (but has a mutation - see Abidi et al., 2005). In general, about 85% of cases have HbH bodies (Reardon, 2005 - personal communication).

GENETICS

The gene maps to Xq12-Xq21 (Gibbons et al., 1992). Houdayer et al., (1993) confirmed this linkage in a large French family. Gibbons et al., (1995) isolated a gene for the condition. It is a global transcriptional regulator, XNP (XH2), a member of a subgroup of the helicase superfamily (Hendrich and Bickmore (2001). Picketts et al., (1996) characterised the full length cDNA and described further mutations. Mutations in seven Japanese families were reported by Wada et al., (2000). Villard et al., (1996) reported a large family where one affected individual had clinical features of the condition but no HbH bodies, whereas affected cousins had classical features of the condition. Ion et al., (1996) demonstrated a four base pair deletion at an intron/exon boundary in a large family segregating for the condition associated with sex reversal. Some cases had features of partial optic atrophy and partial ocular albinism. Further mutations were reported by Gibbons et al., (1997) and Villard et al., (1999). Bachoo and Gibbons (1999) reported two females where there was evidence of gonadal mosaicism. McDowell et al., (1999) showed that the ATRX protein localises to pericentromeric heterochromatin and the short arms of acrocentric chromosomes.
Saugier-Veber et al., (1995) suggested that Juberg-Marsidi syndrome (qv) might be allelic. Mutations have now been found in cases with features of Juberg-Marsidi syndrome (Villard et al., 1996), and in cases with the full ATR-X phenotype without evidence of alpha thalassemia.
Ades et al., (1991) reported two brothers who were suggested to have Smith-Fineman-Myers syndrome (qv) (one with asplenia). There were similarities to alpha thalassaemia-mental retardation syndrome (non-deletional type). A splice site mutation in the ATRX gene was subsequently detected in this family (Villard et al., 2000).
The family reported by Carpenter et al., (1999) most likely manifested this condition, although mental retardation was only moderate and genitalia and testicular volumes were normal. Carrier females had skewed X-inactivation in this family. Lossi et al., (1999) report evidence that the mutation causes skewed X-inactivation in heterozygous females. A manifesting female (no pictures shown) with totally skewed X-inactivation was reported by Badens et al., (2006).
It is possible that the two male sibs reported by Achermann et al., (1999) had this condition. No mention of ATR-X was made in the article. Note that cases within a family vary considerably. Some might only have mild retardation, epilepsy and 'subtle dysmorphic features' - pictures shown (Guerrini et al., 2000). Gibbons and Higgs (2000) provide a good review of the molecular-clinical spectrum of the condition.
Yntema et al., (2002) reported a large pedigree where affected males had borderline to moderate mental retardation. Skewed X-inactivation was found in all carrier females. HbH inclusion bodies were found in three out of four affected males tested. The characteristic facial features were not present in adulthood from the photographs published. All showed behaviour problems with chaotic behaviour and aggressive outbursts. One patient appears to have had seizures. The genitalia are not mentioned.
A female reported by Akahoshi et al., (2005) with a 16p13 duplication, clinically looked like ATR-X. The authors suggested that some target genes of the ATRX protein might reside in the duplicated segment. This is the same patient that was reported by Kurosawa et al., (1996). Further evidence that duplications of the ATRX gene can cause the phenotype is reported by Thienpont et al., (2007). The duplication was identified by array-CGH. One of the sibs had an absent gall bladder. Another duplication was reported by Friez et al., (2009).
Badens et al., (2006) performed a genotype-phenotype analysis in 16 families and reported that mutations in the helicase domain are associated with a milder phenotype than those in the PHD domain.


* This information is courtesy of the L M D.

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Paula et Bobby
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