Thanatophoric dysplasia syndrome

Qu'est-ce que Thanatophoric dysplasia syndrome?

Il s'agit d'un trouble squelettique rare qui se manifeste par des membres très courts ainsi que des plis cutanés sur les bras et les jambes. Le syndrome est grave et la plupart des nourrissons syndrome sont mort-nés ou meurent très peu de temps après la naissance d'une insuffisance respiratoire. Très peu survivent jusqu'à l'enfance et ceux qui nécessitent une assistance médicale considérable.

Quelles sont les causes des changements génétiques Thanatophoric dysplasia syndrome?

Des mutations du gène FGFR3 sont responsables de la syndrome. Ces mutations provoquent une hyperactivité du gène, ce qui à son tour provoque des problèmes de croissance osseuse qui se présentent avec le syndrome.

Le syndrome peut être hérité selon un mode autosomique dominant, mais à ce jour, la plupart des cas de syndrome ont été causés par de novo ou de nouvelles mutations génétiques.

Quels sont les principaux symptômes de Thanatophoric dysplasia syndrome?

Le principal symptômes de la syndrome affecter le développement du système squelettique et la croissance osseuse.

Caractéristiques physiques du syndrome comprennent des membres très courts et des plis de peau supplémentaire sur les membres. Ces caractéristiques comprennent également une poitrine étroite, des côtes courtes et une grosse tête avec un grand front et des yeux largement espacés.

Le symptômes sont si sévères avec le syndrome que la plupart des nourrissons ne survivent pas à la naissance et naissent mort-nés.

Il existe actuellement deux formes reconnues de la syndrome-
Le type 1 se présente généralement avec des os de la cuisse recourbés et des os de la colonne vertébrale aplatis
Le type 2 présente des os de la cuisse droits et une anomalie du crâne, qui peut varier de modérée à sévère, connue sous le nom de crâne en trèfle.

Comment quelqu'un se fait-il tester pour Thanatophoric dysplasia syndrome?

Les premiers tests de Thanatophoric dysplasia syndrome peut commencer par un dépistage par analyse faciale, en passant par le FDNA Telehealth plateforme de télégénétique, qui permet d'identifier les marqueurs clés de la syndrome et souligner la nécessité de tests supplémentaires. Une consultation avec un conseiller génétique puis un généticien suivra. 

Sur la base de cette consultation clinique avec un généticien, les différentes options pour les tests génétiques seront partagées et le consentement sera recherché pour des tests supplémentaires.

Informations médicales sur Thanatophoric dysplasia syndrome

Syndrome Overview:
Thanatophoric dysplasia is a neonatal lethal skeletal dysplasia that features shortened limbs and a narrowed thorax. Thanatophoric dysplasia, Type I is characterized by curved ""telephone receiver"" femurs with or without cloverleaf skull, whereas Type II is characterized by straight femurs and moderate-to-severe cloverleaf skull. Thanatophoric dysplasia is an autosomal dominant condition caused by heterozygous mutations in the FGFR3 gene.

Clinical Description:
The classic features of this disorder are micromelia and a narrow thoracic cage with short ribs. Macrocephaly, distinctive facial features, brachydactyly, hypotonia and redundant skin folds along the limbs are common features. The limbs are extremely short with rolls of redundant skin, and the fingers are short with a trident configuration. The chest is very narrow, and most infants die within a few hours of birth from respiratory failure. The head is large with a prominent forehead and a depressed nasal bridge.

Thanatophoric dysplasia is among the most common lethal skeletal dysplasias in the neonatal period. Its prevalence is estimated at approximately 1:12,000-1:20,000 prenatal cases and 1:33,000-1:47,000 live births.

Chen et al., (2017) reviewed the main characteristics of thanatophoric dysplasia. Sargar et al., (2017) reviewed the imaging in thanatophoric dysplasia in comparison with other skeletal disorders caused by fibroblast growth factor receptor gene mutations, whereas Bondioni et al., (2017) made the comparison with osteogenesis imperfecta II.

Prenatal Presentation:
As early as 14 weeks gestation, shortened femurs below the 5th percentile and a narrow chest with short ribs may be observed. Increased nuchal translucency, macrocephaly, cloverleaf skull, bowed femurs and frontal bossing may also be present by the first trimester.

Khalil et al., (2011) review the prenatal diagnosis of skeletal dysplasias.

Age of Onset:
Thanatophoric dysplasia presents during the prenatal period.


Molecular genetics:
Wilcox et al., (1998) studied 91 cases. FGFR3 mutations were identified in every case. Cases with a Lys650Glu mutation had straight femora and craniosynostosis. In all other cases, the femora were curved, and craniosynostosis was infrequent. Cases with the Tyr373Cys substitution tended to have more severe radiographic manifestations than the Arg248Cys cases, but with overlap.

The data suggested that thanatophoric dysplasia could be subdivided into two groups (Type I and Type II) based on the presence or absence of curved femora. Craniosynostosis can occur in both types but is more common in Type II.

The cases with the c.742C>T (p.Arg248Cys) substitution could either have cloverleaf or normal skulls, representing variable expressivity. Rousseau et al., (1995) reported three separate mutations in the stop codon of FGFR3 in five out of 15 Type I patients without cloverleaf skull. The mutations were expected to give rise to a protein elongated by 141 amino acids.

Rousseau et al., (1996) and Nerlich et al., (1996) further define the mutational spectrum and phenotypic/genotypic correlation in Thanatophoric dysplasia, Type 1.

Specific Mutations:
Several pathogenic mutations in the FGFR3 gene have been linked to Thanatophoric dysplasia, Type I. The c.742C>T (p.Arg248Cys) and c.1118A>G (p.Tyr373Cys) are the two most common mutations in Type I.

A single missense mutation, c.1948A>G (p.Lys650Glu), has been identified in all cases of Thanatophoric dysplasia, Type II.

* This information is courtesy of the L M D.
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