Coffin-Lowry syndrome (CLS)

O que é Coffin-Lowry syndrome (CLS)?

Esta doença rara apresenta sintomas mais graves sintomas em homens do que em mulheres, devido à forma como é herdada. Mulheres com o síndromes pode exibir nenhum a muito poucos ou muito leve sintomas.

Deficiências mentais e intelectuais graves são características do síndromes. Outras características definidoras incluem questões relacionadas ao crescimento, problemas cardíacos e deficiências visuais e auditivas.

Acredita-se que a condição ocorra em aproximadamente 1 em 40-50,000 pessoas, o que a torna bastante rara.

Síndromes Sinônimos:
CLS RPS6KA3 RSK2

Quais mudanças genéticas causam Coffin-Lowry syndrome (CLS)?

Mutações no gene RPS6KA3 são responsáveis pela síndromes.

A condição é herdada em um padrão dominante ligado ao X, o que explica por que os sintomas são mais graves em homens do que em mulheres.

Nas síndromes herdadas em um padrão dominante ligado ao X, uma mutação em apenas uma das cópias do gene causa a síndrome. Isso pode ser em um dos cromossomos X femininos e em um dos cromossomos X masculinos. Homens tendem a ter sintomas mais graves do que mulheres.

Quais são os principais sintomas de Coffin-Lowry syndrome (CLS)?

Para os homens, deficiência intelectual relacionada ao síndromes pode ser moderado a grave. Nas mulheres, geralmente é inexistente ou muito leve.

Características faciais únicas do síndromes incluem testa proeminente, olhos bem espaçados, olhos inclinados para baixo, nariz curto, ponta nasal larga, boca larga e lábios carnudos.

Outras características físicas da condição incluem dedos macios, finos ou afilados, baixa estatura, cabeça muito pequena (microcefalia) e curvatura progressiva da coluna vertebral.

Outro único sintoma das doenças está entrando em colapso após ser assustado por um ruído alto ou repentino. Isso é conhecido como SIDES.

Possíveis traços / características clínicas:
Herança dominante ligada ao X, Prolapso retal, Bossa frontal, Telecanto, Sobrancelha espessa, Microcefalia, Vermelhão grosso do lábio inferior, Escoliose, Calvária espessada, Septo nasal espesso, Número reduzido de dentes, Metacarpo curto, Ventriculomegalia, Braquidactilia, Pêlos faciais grossos, características, Vermelhão do lábio inferior com evasão, Epicanto, Falanges terminais em baqueta, Fissuras palpebrais inclinadas para baixo, Dificuldades de alimentação na infância, Má oclusão dentária, Maturação esquelética retardada, Erupção retardada dos dentes, Fechamento retardado da fontanela anterior, Peso corporal diminuído, Cutis marmorata, Cutis laxa , Hiperostose craniofacial, Coxa valga, Pectus carinatum, Pes planus, Deficiência auditiva neurossensorial, Atrofia óptica, Boca aberta, Orelha protuberante, Prolapso uterino, Boca larga, Dentes espaçados, Ruga palmar transversal única, Convulsão, Baixa estatura, Distúrbio da marcha, Deprimido ponte nasal, comprometimento cognitivo, palato alto, hiperextensibilidade das articulações dos dedos, hiperconvexidade da mão ls, sobrancelhas bem arqueadas

Como alguém faz o teste de Coffin-Lowry syndrome (CLS)?

O diagnóstico inicial de Coffin-Lowry pode começar com a triagem de <glossary origin="genetic analysis">análise genética</glossary> facial, oferecida pela FDNA Telehealth, que pode identificar os principais marcadores da <glossary origin="syndrome">síndromes</glossary> e delinear a necessidade de mais testes. Se mais testes forem recomendados, o que se seguirá é uma consulta com um conselheiro genético e depois com um geneticista. Essas consultas geralmente envolvem uma revisão abrangente da história médica do paciente, uma história familiar geracional documentando problemas de saúde e condições genéticas e um exame físico detalhado. Com base nesta consulta clínica, as opções e recomendações para testes genéticos serão compartilhadas com os pais / responsáveis do indivíduo e o consentimento será obtido para testes adicionais. Este processo pode ocorrer ao longo de várias visitas à clínica. O teste genético envolverá uma amostra de sangue. Os resultados do teste serão então enviados de volta ao geneticista, que explicará o relatório resultante em detalhes com os pais / responsáveis do indivíduo sendo testado.

Informações médicas sobre Coffin-Lowry syndrome (CLS)

Coffin-Lowry syndrome is associated with intellectual disability, broad and tapering fingers and characteristic facial features. Microcephaly, cardiac abnormalities, stimulus-induced drop attacks, growth failure, dental anomalies and hearing loss can also be present. The syndrome is caused by mutations in the RPS6KA3 (RSK2) gene.

This syndrome is clinically recognizable in males, who are usually severely intellectually disabled and have the following facial features: hypertelorism with down-slanting palpebral fissures; broad nose with a thick septum and large and bow-shaped mouth with prominent everted lips. The head circumference may be small, and there is often fullness of the upper lids, especially at their lateral margins. The ears appear to be large, and many case reports refer to a long philtrum.

Heterozygous females can be partially affected with coarse facies, characteristic hands and a reduced IQ. Simensen et al., (2002) estimated the average IQ in carrier females to be 65 and in affected males to be 43.

An almost pathognomonic sign is the pudgy, tapering digits. Pectus carinatum or excavatum have been commented on, and a severe kyphoscoliosis develops in the older patients. Radiologically there might be degenerative changes in the spine, tufting of the distal phalanges, and poor modeling of the middle phalanges, as well as pseudo-epiphyses of the metacarpals.

Fryssira et al., (2002) reported a female with fully manifesting CLS, confirmed by molecular analysis, who experienced daily drop episodes, diagnosed as ""cataplexy"". The episodes were precipitated by emotional or auditory stimuli and were significantly reduced by selective serotonin re-uptake inhibitors. Nakamura et al., (2005) call these 'drop attacks'. Their patient had a RSK2 mutation.

Stephenson et al., (2005) suggest that these episodes (they occur in 20% of cases) are sometimes a complex combination of different paroxysmal events (cataplexy, hyperekplexia and startle epilepsy). O'Riordan et al., (2006) reported that the drop attacks responded reasonably well to clonazepam, and Havaligi et al., (2007) reported good response to sodium oxybate. Nonconvulsive status has also been reported (Gschwind et al., 2015).

A cardiomyopathy (in the case of Facher et al., (2004), a restrictive cardiomyopathy) has been reported a few times.

Ishida et al., (1992) reported a case with calcium pyrophosphate crystal deposition in the ligamenta flava. Crow et al., (1998) reported three cases with cataplexy (sudden and reversible loss of muscle tone without loss of consciousness). Fryns et al., (1998) and Nelson and Hahn (2003) reported further cases with similar features.

Kondoh et al., (1998) reported a case of Coffin-Lowry syndrome where an MRI scan showed small perivascular focal areas of hypointensity in the white matter on T1 weighted imaging, similar to those found in mucopolysaccharidosis. However, MRI on another case did not show these features.

Sivagamasundari et al., (1994) reported a family where two affected females had a psychotic illness with predominantly depressive features. The three affected males in the family had profound sensorineural deafness. Unfortunately, no clinical photographs were published.

Higashi and Matsuki (1994) reported a further case with sensorineural deafness. He was found to have hypoplasia of the left lateral semicircular canal. Hartsfield et al., (1993) also reported sensorineural deafness as a feature of this syndrome.

Hunter (2002) reports the features of the condition in adult cases. Features appearing later in life include late eruption and premature loss of teeth, sensorineural or conductive hearing loss, cataracts and retinal abnormalities, cardiomyopathy and valvular abnormalities, respiratory problems probably secondary to kyphoscoliosis, drop attacks and increased spasticity, and an increased risk of psychiatric disease, especially in female carriers. Igari et al., (2006) also comment on the premature exfoliation of the primary teeth.

The locus maps to Xp22 (see Biancalana et al., 1992; Bird et al., 1995). Trivier et al., (1996) demonstrated mutations in the gene for RSK2, a member of the growth factor regulated protein kinases. Intragenic deletions, nonsense mutations, splice site mutations, and missense mutations were demonstrated. Further mutations were reported by Jacquot et al., (1998). Further mutations were reported by Abidi et al., (1999). Merienne et al., (1998) reported a western blot protocol applied to lymphocyte protein extracts for the rapid diagnosis of the condition.

Some families with non-syndromic X-linked ID have RSK2 mutations (Field et al., 2006), and some families (Schneider et al., 2013) who are negative for RSK2 mutations on exon sequencing might have deep intronic mutations in RPS6KA3, which is associated with the retention of intronic sequences in the mRNA. The original Lowry family has now been found to have a RPS6KA3 mutation (Nishimoto et al., 2014).

Zeniou et al., (2002) say that in a series of 250 patients, mutations were only detected in 1/3rd. These authors studied 26 patients by western blot analysis and in vitro kinase assay. Seven RSK2 mutations were detected. The authors suggest that the disorder might be genetically heterogeneous. Delaunoy et al., (2006) reported 44 novel mutations in the RSK2 gene, and stressed the possibility of mosaicism in counselling.

Jacquot et al., (1998) reported a family where a mother was an apparent mosaic for the mutation. A further case of maternal mosaicism was reported by Horn et al., (2001).

Hanauer and Young (2002) provide an excellent review of the molecular and clinical features of the condition. They reported no skewing in X-inactivation in affected females, but Wang et al., (2006) found that affected females preferentially inactivated the normal RSK2 allele.

Merienne et al., (1999) reported a large X-linked family where affected males have mild intellectual disability, but with no dysmorphic features. A mutation was found in the RSK-2 gene. This resulted in a 5-6 fold decrease in activity but not complete inactivation of the gene. A further mild mutation in two sibs was reported by Manouvrier-Hanu et al., (1999).

A large duplication of RSK2 was reported by Pereira et al., (2007).

* This information is courtesy of the L M D.
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