Holt-Oram syndrome (HOS)

O que é Holt-Oram syndrome (HOS)?

Esta doença rara é genética síndromes que ocorre em 1 a cada 100,000 nascidos vivos.

Sintomas do síndromes pode variar amplamente, mesmo entre membros da família com o mesmo diagnóstico. Mas as características comuns incluem anormalidades nos ossos dos membros superiores, defeitos cardíacos congênitos (mais de 75% dos pacientes diagnosticados com isso síndromes também será diagnosticado com um defeito cardíaco congênito) e / ou defeito de condução coártica que afeta como as contrações musculares no coração são gerenciadas.

este síndromes também é conhecido como:
Displasia Atriodigital Coração-mão Síndromes Hos1 membro superior - cardiovascular síndromes - tipo - 1

Quais mudanças genéticas causam Holt-Oram syndrome (HOS)?

Uma mutação no gene TBX5 causa a síndromes. Em cerca de 74% dos casos hereditários, descobriu-se que esse gene é a causa.
Quando herdado, é herdado em um padrão autossômico dominante.

No caso de herança autossômica dominante, apenas um dos pais é o portador da mutação do gene e eles têm 50% de chance de transmiti-la a cada um de seus filhos. As síndromes herdadas em uma herança autossômica dominante são causadas por apenas uma cópia da mutação do gene.

Quais são os principais sintomas de Holt-Oram syndrome (HOS)?

1 Anormalidades nos membros superiores: podem incluir polegares muito longos que na verdade se parecem com dedos (trifalangianos), ossos do polegar ausentes ou polegares ausentes em alguns casos. Sintomas relacionados aos membros superiores também podem incluir ausência dos ossos no antebraço ou seu subdesenvolvimento, a fusão ou desenvolvimento dos ossos no punho e polegar. O polegar, o antebraço e o ombro podem ser afetados em termos de posicionamento. Os casos graves podem incluir uma característica conhecida como focomelia, em que as mãos estão presas a um ombro devido a braços ausentes ou muito curtos. Em casos menos graves, a única apresentação síndromes é um osso anormal do pulso.

2 Defeito cardíaco congênito: os defeitos mais comuns são defeito do septo atrial (CIA) e defeito do septo ventral (CIV). Sintomas de ambos os defeitos cardíacos congênitos podem variar entre os indivíduos.

3 Defeitos de condução cardíaca: podem se apresentar com ou sem outros defeitos cardíacos congênitos. Isso geralmente resulta no que é conhecido como bloqueio cardíaco e na interrupção do fluxo de impulsos elétricos pelo coração. Os indivíduos podem ser afetados por este defeito de maneiras diferentes, com alguns mostrando que não sintomas e outros mostrando mais severo sintomas incluindo falta de ar, desmaios, dores no peito ou, em alguns casos, com risco de vida sintomas afetando o coração.

Possíveis traços / características clínicas:
Arritmia, Pectus excavatum, Escoliose, Escoliose torácica, Sinostose radioulnar, Defeito do septo ventricular, Aplasia / Hipoplasia do rádio, Aplasia do músculo peitoral maior, Aplasia / Hipoplasia do polegar, Anormalidade do úmero, Anormalidade dos ossos do carpo, Anormalidade dos ossos metacarpais, Morfologia aórtica anormal, Defeito do septo atrial, Anormalidade das costelas, Anormalidade do esterno, Anormalidade do ombro, Anormalidade do punho, Morfologia vertebral anormal, Retorno venoso pulmonar anômalo, Polegar trifalangeano, Polegar ausente, Anomalia de Sprengel , Defeito completo do canal atrioventricular, Sindactilia do dedo, Duplicação parcial da falange do polegar, Persistência do canal arterial, Herança autossômica dominante, Focomelia, Hipoplasia do rádio, Coração esquerdo hipoplásico

Como alguém faz o teste de Holt-Oram syndrome (HOS)?

O teste inicial para a síndromes de Holt-Oram pode começar com uma triagem de análise facial, por meio da plataforma de telegenética FDNA Telehealth, que pode identificar os principais marcadores da síndrome e delinear a necessidade de mais testes. Seguirá uma consulta com um conselheiro genético e, em seguida, um geneticista.

Com base nesta consulta clínica com um geneticista, as diferentes opções para testes genéticos serão compartilhadas e o consentimento será solicitado para testes adicionais.

Informações médicas sobre Holt-Oram syndrome (HOS)

This condition is variable, but can be categorized by upper limb abnormalities and congenital heart defects.

The limb abnormalities in this condition are variable. The thumbs are most commonly involved and they might be digitalized, absent, hypoplastic, triphalangeal or, rarely, bifid. The other fingers might be absent, or have clinodactyly or syndactyly.
The radiographic abnormalities in the hand are well reviewed by Poznanski et al., (1970).
In an excellent study by Smith et al., (1979) the radius was involved in 22 out of 39 cases, whereas the ulna was involved in 15. More proximally, the humerus was hypoplastic in nearly a half of cases and the clavicle was sometimes anomalous.
Turleau et al., (1984) reported two patients with an interstitial 14q deletion.
Moens et al., (1993) reported an unusual family where some affected individuals had postaxial or mesoaxial polydactyly. Fryns et al., (1996) showed that this family did not map to 12q (see below).
Scaphoid abnormalities are common and include hypoplasia and bipartite ossification (supposedly due to delayed fusion of the os centrale). The other carpals may be hypoplastic, enlarged, irregular or fused. The first metacarpal may have both proximal and distal epiphyses. Occasional cases have been reported with Duane anomaly.
Ruiz et al., (1994) excluded linkage to this region in a four generation family.
Heart lesions are predominantly an ASD, or more rarely a VSD, but other lesions have also occurred (Sletten and Pierpont, 1996). In definite familial cases, 85% of affected individuals have heart defects. In those cases with no structural heart defect, ECG abnormalities are common (Newbury-Ecob et al, 1996). Despite expression being variable, if wrist X-rays are taken, and the heart carefully assessed, penetrance is probably close to 100%.
Yang et al., (1990) reported a sporadic case with an inversion of chromosome 20 (p13:q13.2). Interestingly, bone morphogenetic protein-4 (BMP4) has been mapped to 14q and BMP2 to 20p (Tabas et al., 1993).
Terrett et al., (1994), Bonnet et al., (1994) and Basson et al., (1994) demonstrated linkage to markers on 12q, however two families studied by Terrett et al., (1994) did not show this linkage. There were no clinical differences between the families and linkage heterogeneity was formally demonstrated.
Newbury-Ecob et al., (1996) provide an excellent review.
Spranger et al., (1997) demonstrated that specific muscles were hypoplastic in this condition.
Li et al., (1997) and Basson et al., (1997) demonstrated mutations in the TBX5 gene located at 12q21. This is a member of the brachyury (T) family. Mutations were expected to cause haploinsufficiency.
Basson et al., (1999) provided some genotype/phenotype correlation. They suggest that null alleles cause substantial abnormalities in both limb and heart whereas the Gly80Arg mutation causes significant cardiac malformations with only minor skeletal abnormalities, but Arg237Gln and Arg237Trp cause extensive upper limb malformations but less significant cardiac malformations. Further mutations in the TBX5 gene were reported by Yang et al., (2000).
Cross et al., (2000) studied 47 cases and found mutations in the TBX5 gene in 30%. Interestingly, 46% of sporadic cases had mutations compared to 24% of familial cases.
The effects of various mutations of the TBX5 binding site were investigated by Ghosh et al., (2001). Akrami et al., (2001) reported a family with a large TBX5 deletion. Bruneau et al., (2001) report a mouse model.
Kantaputra et al., (2002) reported a Thai family with clinical features of Holt-Oram syndrome together with short stature, quadricuspid aortic valve and minor craniofacial anomalies. No TBX5 mutation could be detected.
Forty two patients were screened by Heinritz et al., (2005) and nine mutations were found.
Kolhase et al., (2003) reported cases with mutations in the SALL4 gene. In two families the clinical diagnosis had been Holt-Oram syndrome. Brassington et al., (2003) screened 55 probands with clinical features of Holt-Oram syndrome and found 17 mutations. They also found two Sall4 mutations.
Preimplantation diagnosis has been achieved.
Packham et al., (2003) provide a good review of the role of T-box genes in developmental disorders.
Dreßen et al. (2016) identified a novel missense de novo mutation in the TBX5 gene leading to a severe phenotype. The 15-month-old male patient’s left upper arm was dramatically shortened and the thumb on this side was completely missing. The right forelimb showed an aplasia of the radius and a deformed, shortened thumb. In addition, the mobility of both hands was reduced due to a radial flexion.
Koçak Ekera et al. (2016) described a patient with a novel c.481A>C mutation in the TBX5 gene. The clinical features included capillary hemangiomas on the forehead, nose and upper lip, narrow and sloping shoulders, bilateral deep skin folds on the arms, bilateral radial deviation of the hands, cutaneous syndactyly between the left thumb and the index finger, long right triphalangeal thumb, and left long biphalangeal thumb. Echocardiography showed secundum atrial septal defect, ventricular septal defect, and patent ductus arteriosus. X-rays revealed bilateral glenoid hypoplasia, hooked clavicles, high scapulae, hypoplastic humeri and radii, triphalangeal thumb with a long first phalanx on the right, and hypoplastic, malformed first metacarpal on the left.

* This information is courtesy of the L M D.
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