Pitt-Hopkins syndrome (PTHS)

O que é Pitt-Hopkins syndrome (PTHS)?

Pitt-Hopkins síndromes é uma doença genética com sintomas incluindo deficiência intelectual, características faciais e padrão anormal de respiração ou respiração (hiperventilação seguida de apnéia).

Convulsões e características faciais únicas também são consideradas características dessa rara doença congênita de múltiplas anomalias.

Síndromes Sinônimos:
Encefalopatia Epiléptica Grave, Com Disfunção Autonômica Retardo Mental, Sindrômica, Com Hiperventilação Intermitente Pitt-Hopkins - boca larga; retardo mental; respiração excessiva

Quais mudanças genéticas causam Pitt-Hopkins syndrome (PTHS)?

A síndromes é causada por mutações no gene TCF4 no cromossomo 18.

As mutações são de novo e não são herdadas. Em alguns casos, uma síndrome genética pode ser o resultado de uma mutação de novo e o primeiro caso em uma família. Neste caso, trata-se de uma nova mutação gênica que ocorre durante o processo reprodutivo.

Quais são os principais sintomas de Pitt-Hopkins syndrome (PTHS)?

Indivíduos com o síndromes pode sofrer com vários graus de deficiência intelectual e atrasos no desenvolvimento. Problemas comportamentais também são comuns. A maioria dos adultos com o síndromes são afetados pela falta de habilidade de fala.

As características faciais e físicas incluem olhos profundos, miopia, uma ponte nasal larga ou em bico, uma boca grande, lábio superior inclinado, dentes bem espaçados, um palato largo e raso e orelhas com uma hélice espessa e sobreposta.

Outras condições de saúde incluem problemas gastrointestinais, convulsões e respiração rápida ou respiração presa.

Possíveis traços / características clínicas:
Hiperventilação intermitente, fissura palpebral inclinada, clinodactilia, estrabismo, filtro curto, vermelhão grosso do lábio inferior, microcefalia, hipotonia muscular, micropênis, deficiência neurológica da fala, miopia, narinas antevertidas, pé estreito, deficiência intelectual severa, deficiência intelectual, progressiva, , Dedo afilado, Anormalidade da dentição, Morfologia anormal do palato, Astigmatismo, Apnéia, Fala ausente, Comportamento agressivo, Ponte nasal larga, Disautonomia, Encefalopatia, Olho profundamente implantado, Orelha em concha, Criptocidia, Atraso motor, Características faciais grosseiras, Batida do pé, Constipação , Hipoplasia do pênis, Manchas cutâneas hipopigmentadas, Comprometimento cognitivo, Hipoplasia do corpo caloso, Incoordenação, Refluxo gastroesofágico, Ataxia da marcha, Mamas cheias, Apreensão, Dentes espaçados, Prega palmar transversal única, Boca aberta, Herança autossômica dominante, Pes planus Boca larga, hélices espessadas, pescoço curto

Como alguém faz o teste de Pitt-Hopkins syndrome (PTHS)?

O teste inicial para a síndromes de Pitt-Hopkins pode começar com uma triagem de análise facial, por meio da plataforma de telegenética FDNA Telehealth, que pode identificar os principais marcadores da síndrome e delinear a necessidade de mais testes. Seguirá uma consulta com um conselheiro genético e, em seguida, um geneticista. 

Com base nesta consulta clínica com um geneticista, as diferentes opções para testes genéticos serão compartilhadas e o consentimento será solicitado para testes adicionais.

Informações médicas sobre Pitt-Hopkins Síndromes

Pitt-Hopkins syndrome is characterized by intellectual disability, intermittent hyperventilation followed by apnea, epilepsy, and distinctive facial features, including a wide mouth with full lips and prominent nose with high nasal bridge. The syndrome is caused by heterozygous mutations in the TCF4 gene.

Pitt and Hopkins (1978) reported two unrelated children of opposite sex with a combination of an abnormal respiratory rhythm (over-breathing with a respiratory rate of up to 120/minute followed by periods of apnea); a wide mouth and palate with thick, fleshy lips; a broad beaked nose; and clubbing of the fingers. The electroencephalogram in both patients showed an excess of slow components diffusely distributed. The authors pointed out the similarity of the respiratory abnormalities with those seen in Joubert syndrome, and possibly a diagnosis of Rett syndrome could be questioned in the girl (although there is no information about her early history).
Singh (1993) reported an adult male with similar features to the sibs reported by Pitt and Hopkins (1978). He had atrophy or possible agenesis of the inferior cerebellar vermis, as well as cerebellar hypoplasia, suggesting the possibility of Joubert syndrome. Note that the cases of Pitt and Hopkins (1978) did not have CT scans.
Van Balkom et al., (1998) reported a 40-year-old female with features of the condition.
Orrico et al., (2001) reported a brother and sister with features of the condition. From the facial photographs, the brother's appearance was less marked. There were seizures from the first two years of life. The halluces were short. The girl had ptosis. An MRI scan showed slight cortical cerebellar hypoplasia with enlargement of pericerebellar ventricles but with a normal vermis. There were also episodes of over-breathing, which was more severe in the girl than the boy.
Two further patients were reported by Peippo et al., (2006). Both had severe intellectual disability and overbreathing-apnea episodes. Both had wide mouths with a bow-shaped upper lip (lips were prominent), and both had broad ends to the fingers and toes. MRI scans on both showed agenesis of the corpus callosum, a small hippocampus, and bulging caudate nuclei.
Amiel et al., (2007) ascertained four new patients. Using array-comparative genomic hybridization, a microdeletion at 18q21.1 was found. Two of the remaining three were found subsequently to have missense mutations.
In a back-to-back article, Zweier et al., (2007) found the same. Apnea/tachypnea were prominent features, as were stereopathies as in Angelman and Rett syndromes.
Mutations in TCF4 were also found by Brockschmidt et al., (2007).
Sixteen patients with mutations were described by Zweier et al., (2008). Looking at the photos provided, they make a good case for facial recognition, especially in those with severe intellectual disability, seizures, microcephaly, breathing anomalies, and a happy disposition.
Marangi et al., (2012) propose a clinical score for molecular testing. If the total is 10, then testing is recommended: Intellectual disability (moderate to severe) - 2 points, absent speech - 2 points, severe speech impairment but 10 words - 1 point, normal growth parameters at birth - 1 point, postnatal microcephaly - 1 point, epilepsy/EEG abnormalities - 1 point, ataxia - 1 point, breathing abnormalities - 1 point, constipation - 1 point, MRI abnormalities (agenesis of CC, hydrocephalus, thin hindbrain) - 1 point, strabismus, myopia, astigmatism - 1 point, typical face - 4 points, facial features, partially consistent - 2 points.
Thirty-three new patients were reported by Whalen et al., (2012). They also reviewed the literature and found that 40 had mutations - 30% small deletions/insertions and 30% deletions. Clinically the categories did not significantly differ.
Note that mosaic 18q21.2 deletions can cause a severe phenotype, whereas mosaic point mutations might be less severe (Rossi et al., 2012). An affected child with some features (not microcephalic, lower lip not everted, no breathing anomalies or deep-set eyes) inherited the condition from a mosaic father who was entirely normal. The deletion only included exons 4-9.
Eight patients from a cohort of 903 patients with intellectual disability not reminiscent of a known syndrome were found to have heterozygous mutations in the TCF4 gene by Mary et al., (2018).

* This information is courtesy of the L M D.
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