Thanatophoric dysplasia syndrome

O que é Thanatophoric dysplasia syndrome?

É um distúrbio esquelético raro que se apresenta com membros muito curtos, bem como dobras de pele nos braços e pernas. O síndromes é grave e a maioria dos bebês com síndromes são natimortos ou morrem logo após o nascimento de insuficiência respiratória. Muito poucos sobrevivem até a infância e aqueles que o fazem requerem considerável assistência médica.

Quais mudanças genéticas causam Thanatophoric dysplasia syndrome?

Mutações no gene FGFR3 são responsáveis por causar o síndromes. Essas mutações fazem com que o gene seja hiperativo, o que, por sua vez, causa os problemas com o crescimento ósseo que se apresentam com o síndromes.

O síndromes pode ser herdado em um padrão autossômico dominante, mas até o momento a maioria dos casos de síndromes foram causados por mutações genéticas de novo ou novas.

Quais são os principais sintomas de Thanatophoric dysplasia syndrome?

O principal sintomas do síndromes afetam o desenvolvimento do sistema esquelético e o crescimento ósseo.

Características físicas do síndromes incluem membros muito curtos e dobras de pele extra nos membros. Essas características também incluem um peito estreito, costelas curtas e uma cabeça grande com uma testa grande e olhos bem espaçados.

O sintomas são tão severos com o síndromes que a maioria dos bebês não sobrevive ao nascimento e nasce natimorto.

Existem atualmente duas formas reconhecidas de síndromes-
O tipo 1 geralmente se apresenta com ossos da coxa curvados e ossos achatados da coluna vertebral
O tipo 2 se apresenta com ossos retos da coxa e uma anormalidade no crânio, que pode variar de moderada a grave, conhecida como crânio em folha de trevo.

Como alguém faz o teste de Thanatophoric dysplasia syndrome?

O teste inicial para Thanatophoric dysplasia syndrome pode começar com a triagem de análise facial, por meio do FDNA Telehealth plataforma telegenética, que pode identificar os principais marcadores do síndromes e delineia a necessidade de mais testes. Seguirá uma consulta com um conselheiro genético e, em seguida, um geneticista. 

Com base nesta consulta clínica com um geneticista, as diferentes opções para testes genéticos serão compartilhadas e o consentimento será solicitado para testes adicionais.

Informações médicas sobre Thanatophoric dysplasia syndrome

Syndrome Overview:
Thanatophoric dysplasia is a neonatal lethal skeletal dysplasia that features shortened limbs and a narrowed thorax. Thanatophoric dysplasia, Type I is characterized by curved ""telephone receiver"" femurs with or without cloverleaf skull, whereas Type II is characterized by straight femurs and moderate-to-severe cloverleaf skull. Thanatophoric dysplasia is an autosomal dominant condition caused by heterozygous mutations in the FGFR3 gene.

Clinical Description:
The classic features of this disorder are micromelia and a narrow thoracic cage with short ribs. Macrocephaly, distinctive facial features, brachydactyly, hypotonia and redundant skin folds along the limbs are common features. The limbs are extremely short with rolls of redundant skin, and the fingers are short with a trident configuration. The chest is very narrow, and most infants die within a few hours of birth from respiratory failure. The head is large with a prominent forehead and a depressed nasal bridge.

Thanatophoric dysplasia is among the most common lethal skeletal dysplasias in the neonatal period. Its prevalence is estimated at approximately 1:12,000-1:20,000 prenatal cases and 1:33,000-1:47,000 live births.

Chen et al., (2017) reviewed the main characteristics of thanatophoric dysplasia. Sargar et al., (2017) reviewed the imaging in thanatophoric dysplasia in comparison with other skeletal disorders caused by fibroblast growth factor receptor gene mutations, whereas Bondioni et al., (2017) made the comparison with osteogenesis imperfecta II.

Prenatal Presentation:
As early as 14 weeks gestation, shortened femurs below the 5th percentile and a narrow chest with short ribs may be observed. Increased nuchal translucency, macrocephaly, cloverleaf skull, bowed femurs and frontal bossing may also be present by the first trimester.

Khalil et al., (2011) review the prenatal diagnosis of skeletal dysplasias.

Age of Onset:
Thanatophoric dysplasia presents during the prenatal period.


Molecular genetics:
Wilcox et al., (1998) studied 91 cases. FGFR3 mutations were identified in every case. Cases with a Lys650Glu mutation had straight femora and craniosynostosis. In all other cases, the femora were curved, and craniosynostosis was infrequent. Cases with the Tyr373Cys substitution tended to have more severe radiographic manifestations than the Arg248Cys cases, but with overlap.

The data suggested that thanatophoric dysplasia could be subdivided into two groups (Type I and Type II) based on the presence or absence of curved femora. Craniosynostosis can occur in both types but is more common in Type II.

The cases with the c.742C>T (p.Arg248Cys) substitution could either have cloverleaf or normal skulls, representing variable expressivity. Rousseau et al., (1995) reported three separate mutations in the stop codon of FGFR3 in five out of 15 Type I patients without cloverleaf skull. The mutations were expected to give rise to a protein elongated by 141 amino acids.

Rousseau et al., (1996) and Nerlich et al., (1996) further define the mutational spectrum and phenotypic/genotypic correlation in Thanatophoric dysplasia, Type 1.

Specific Mutations:
Several pathogenic mutations in the FGFR3 gene have been linked to Thanatophoric dysplasia, Type I. The c.742C>T (p.Arg248Cys) and c.1118A>G (p.Tyr373Cys) are the two most common mutations in Type I.

A single missense mutation, c.1948A>G (p.Lys650Glu), has been identified in all cases of Thanatophoric dysplasia, Type II.

* This information is courtesy of the L M D.
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