Waardenburg syndrome

O que é Waardenburg syndrome?

Waardenburg é um grupo de doenças genéticas raras que ocorre por volta de 1 a cada 40,000 nascimentos.

O síndromes é composta de quatro doenças genéticas, chamadas de Tipo 1-4. Tipo 1 e 2 são as mais comuns, enquanto o tipo 3 geralmente causa as mais graves sintomas.

Anormalidades auditivas e pigmentares (relacionadas à pele) são as principais características da síndromes. no entanto sintomas desta doença rara pode variar consideravelmente entre os indivíduos.

Síndromes Sinônimos:
Waardenburg syndrome tipo 2 Waardenburg syndrome, Tipo 4 b, com doença de Hirschsprung Waardenburg syndrome, Digite Ivb WS1 WS2

Quais mudanças genéticas causam Waardenburg syndrome?

Mutações em seis genes, incluindo os genes SOX10, EDN3 e EDNRB, TYR, SNAI2, WS2C, MITF, WS2B, causam a síndromes.

A doença é hereditária. Os tipos 1 e 3 são herdados em um padrão autossômico dominante. Os tipos 2 e 4 Maio são herdados em um padrão autossômico dominante ou recessivo.

No caso de herança autossômica dominante, apenas um dos pais é o portador da mutação do gene, e eles têm 50% de chance de transmiti-la a cada um de seus filhos. As síndromes herdadas em uma herança autossômica dominante são causadas por apenas uma cópia da mutação do gene.

Herança autossômica recessiva significa que um indivíduo afetado recebe uma cópia de um gene mutado de cada um de seus pais, dando-lhes duas cópias de um gene mutado. Os pais que carregam apenas uma cópia da mutação do gene geralmente não apresentam sintomas, mas têm uma chance de 25% de passar as cópias das mutações do gene para cada um de seus filhos.

Quais são os principais sintomas de Waardenburg syndrome?

O principal sintomas do síndromes pode variar em sua gravidade entre os indivíduos e de acordo com o tipo de doença desenvolvida.

Perda de audição, alterações na cor dos olhos, pele, cabelo e formato do rosto são comuns sintomas entre indivíduos com o síndromes. Essas alterações podem incluir manchas nos olhos e envelhecimento prematuro dos cabelos.

Outras características físicas potenciais do síndromes incluem problemas com a produção de lágrimas, cólon pequeno, útero com formato anormal, fenda palatina, pele parcialmente albina, cílios ou sobrancelhas brancas, nariz largo e unibrow.

Possíveis traços / características clínicas:
Megacólon aganglionar, íris azuis, heterogêneo, topete branco, cabelo grisalho prematuro, sobrancelha branca, cílios brancos, herança autossômica dominante, herança autossômica recessiva, deficiência auditiva neurossensorial, manchas cutâneas hipopigmentadas, heterocromia iridis

Como alguém faz o teste de Waardenburg syndrome?

O teste inicial para Waardenburg syndrome pode começar com a triagem de análise facial, por meio do FDNA Telehealth plataforma telegenética, que pode identificar os principais marcadores do síndromes e delineia a necessidade de mais testes. Seguirá uma consulta com um conselheiro genético e, em seguida, um geneticista. 

Com base nesta consulta clínica com um geneticista, as diferentes opções para testes genéticos serão compartilhadas e o consentimento será solicitado para testes adicionais.

Informações médicas sobre Waardenburg syndrome

This autosomal dominant condition is characterized by abnormalities of skin and hair pigmentation, as well as sensorineural hearing loss. Waardenburg syndrome type 1 manifests with a white forelock, sometimes with more extensive depigmentation of the skin (even circumscribed depigmentation), sensorineural deafness, dystopia canthorum (an increased distance between the inner canthi), heterochromia of the irides, synophrys, and a high nasal bridge. Some patients have premature greying of the hair, true hypertelorism (10%), cleft lip and palate (2-3%), Hirschsprung's disease, and a congenital heart defect (usually a VSD). Generalized freckling, mainly in Asian populations, can be a feature of those with MITF mutations (Leger et al., 2012). Strabismus might also be a feature.

Arias (1971) first suggested heterogeneity and Hageman and Delleman (1977) presented further evidence. In type I there is dystopia canthorum and 25% of patients have deafness; in type II there is no dystopia canthorum and over 50% of patients have deafness (Liu et al., 1995). Type I patients tend to have the distinctive facial features of a high nasal bridge, synophrys, and hypoplasia of the alae nasi. Vichare and Bhargava (1014) reported a case with congenital cataracts, although the unaffected mother was diagnosed in her late 30s with ""presenile"" cataracts.
Goodman et al., (1988) reported a case with absence of the vagina and a hemiuterus. Rare cases have renal anomalies such as multicystic dysplasia, renal duplication, and renal artery anomalies (Ekinci et al., 2005).
da-Silva (1991) provides a good clinical review and Asher and Friedman (1990) a review of animal models. Read and Newton (1997) provided a good review of the molecular and clinical aspects of the condition.
Ayme and Philip (1995) reported a fetus apparently homozygous for type 1 Waardenburg syndrome. There were multiple joint contractures with pterygia. Exencephaly was present, the nose was hypoplastic, the upper lip notched and the neck webbed. Radiographs showed complete disorganisation of the spine.
Genetics/Specific Mutations
Type I has been localized to 2q37 (Foy et al., 1990). Farrer et al., (1992) estimated that approximately 45% of pedigrees in a sample of 41 WS type I and 3 WS type II families were linked to 2q37.
Carezani-Gavin (1992) and Chatkupt et al., (1993) reported type I cases with a meningomyelocele, Splotch mice also have this association.
Tassabehji et al., (1992) and Baldwin et al., (1992) demonstrated mutations in the HuP2 gene (the homologue of mouse Pax-3) in type I cases. This confirmed the homology to the Splotch mutant in the mouse (Moase and Trasler, 1992).
Tassabehji et al., (1993) showed a mutation in the human PAX3 gene in a family with probable type II Waardenburg syndrome.
Tassabehji et al., (1994) point out that PAX3 mutations in human Waardenburg cases, and the Splotch mouse, have close analogies including chromosomal deletions, splice-site mutations and similar amino acid substitutions.
Farrer et al., (1994) showed that type I families, as defined by having significant dystopia canthorum, all mapped to the PAX3 gene without evidence of heterogeneity.
Hughes et al., (1994) mapped the gene for type II Waardenburg syndrome to 3p12-p14, close to the human homologue of the mouse microphthalmia (mi) gene.
Tassabehji et al., (1994) showed that mutations in the human homologue (MITF) of the mouse mi gene caused Waardenburg syndrome type II. This gene codes for a helix-loop-helix-leucine zipper (bHLH-ZIP) protein. Two WS type II families were shown to have mutations affecting splice sites in the MITF gene. It should be noted that not all type II Waardenburg families appear to map to this locus. Van Camp et al., (1995) reported a patient with features of type II Waardenburg syndrome and a deletion of 13q21-q31. A family with features of type II Waardenburg syndrome and Hirschsprung disease, not mapping to chromosome 2 or 3, but not excluded from 13q, was also described. The authors suggested that the endothelin-B receptor gene at 13q22 might be mutated in these cases.
Tassabehji et al., (1995) review the mutational spectrum in both Waardenburg type I and type II. About 20% of type II cases are thought to be caused by mutations in the MITF gene. All type I and type III cases appear to be caused by PAX3 mutations leading to haploinsufficiency.
Reynolds et al., (1996) provide evidence that suggests that an epigenetic locus or loci affects the degree of dystopia canthorum in type I cases. Morell et al., (1997) also provided evidence suggesting that genetic background affects expression of different PAX3 alleles.
DeStefano et al., (1998) provide information about phenotype/genotype correlations with the PAX3 mutations.
Hol et al., (1995) reported a PAX3 mutation in a girl with this association.
Zlotogora et al., (1995) reported a child who was shown to be homozygous for a PAX3 mutation. Both parents had Waardenburg syndrome type I. There was significant dystopia canthorum, partial albinism, and marked contractures and muscle atrophy of the upper limbs, however, there was no neural tube defect. The phenotype resembled severe Klein- Waardenburg syndrome (qv).
Nye et al., (1998) reported two cases with features of Waardenburg associated with neural tube defects who had an interstitial deletion around 2q35.
Pierpont et al., (1995) reported a dominant family where the proband had cleft lip and palate, Hirschsprung disease, and features of type I Waardenburg syndrome. The mother had features of the syndrome and her maternal uncle was reported to have a white forelock and heterochromia iridis. The gene was not apparently linked to PAX3.
Edery et al., (1996), and Hofstra et al., (1996) demonstrated homozygous mutations in the endothelin-3 gene in patients with Waardenburg syndrome associated with Hirschsprung disease.
Occasional families have been reported with the association of ocular albinism. Morell et al., (1997) studied a family with phenotypic features of Waardenburg type 2 where some individuals also have ocular albinism. The individuals with ocular albinism were found to be either heterozygous or homozygous for a polymorphism in the TYR gene leading to reduced tyrosinase activity. There was also a 1 bp deletion in exon 8 of the MITF gene in affected individuals. The authors suggested that this was an example of digenic inheritance.
Carey et al., (1998) reported a case with features of Waardenburg syndrome type 1 together with Septo-optic dysplasia. A mutation in exon 7 of the PAX3 gene was demonstrated. Other members of the family with the same mutation did not have the septo-optic dysplasia.
Sanchez-Martin et al., (2002) studied two unrelated patients with WS2 who had homozygous deletions in the SLUG (SNA12) gene. This gene codes for a zinc-finger transcription factor expressed in migratory neural crest cells. Mutations in SOX10 are also a cause of WS2 (Bondurand et al., 2007). Mutations in KITLG do the same (Seco et al., 2015).
Cortés-González et al. (2016) reported on patients with MITF mutations who had previously undescribed features including bilateral reduced ocular anteroposterior axial length and a high hyperopic refractive error corresponding to posterior microphthalmos.
Baspinar et al., (2006) reported a child with type II who had a cardiomyopathy.
There may be a more severe autosomal recessive type associated with Hirschsprung disease.
Hart et. al., (2017) reviewed the patients with mutations in PAX3 who had neural tube defects (myelomeningocele, spina bifida, sacral dimple, spinal dysraphism in individuals with heterozygous mutations.) Patients with homozygous mutations showed exencephaly, holoprosencephaly, and curved spine.

* This information is courtesy of the L M D.
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