Alagille syndrome

Was ist Alagille syndrome?

Alagille syndromeist eine genetische Erkrankung, die hauptsächlich die Leber betrifft. Personen mit dem syndrom weniger als die normale Anzahl von Gallengängen in der Leber haben.

Diese seltene Krankheit betrifft auch das Herz und andere Teile des Körpers. Symptome werden meist erst im Säuglingsalter bemerkt.

Das syndrom kommt bei ungefähr 1 von 30,000 Lebendgeburten vor.

Diese syndrom ist auch bekannt als:
AGS AHD Alagille syndrome; Algen Alagille-watson Syndrom; Aws arteriohepatische Dysplasie; Ahd-Cholestase mit peripherer Pulmonalstenose Leber-Duktus-Hypoplasie, Syndromatisch

Was Genveränderung verursacht Alagille syndrome?

88% der Fälle des Syndroms werden durch Mutationen des JAG1-Gens verursacht, nur 1% durch Mutationen des NOTCH2-Gens.

Der Zustand wird in einem autosomal dominanten Muster vererbt. Im Fall einer autosomal dominanten Vererbung ist nur ein Elternteil der Träger der Genmutation, und sie haben eine 50% ige Chance, sie an jedes ihrer Kinder weiterzugeben. Syndromes, die in einer autosomal dominanten Vererbung vererbt werden, werden durch nur eine Kopie der Genmutation verursacht.

Was sind die wichtigsten symptome von Alagille syndrome?

Die meisten der schwersten symptome sind das Ergebnis eines Mangels an Gallengängen in der Leber, der Leberschäden und damit verbundene Probleme verursacht. Sie können zuerst durch das Vorhandensein einer gelb gefärbten Haut bei einer betroffenen Person bemerkt werden.

Im Säuglingsalter am häufigsten symptome sind Gelbsucht, weicher und blasser Stuhl sowie Wachstums- und Gedeihstörungen. Diese symptome im Allgemeinen zwischen dem Alter von 4 und 10 Jahren stabilisieren.

Von der Kindheit symptome umfassen anhaltende, wiederkehrende Gelbsucht, Juckreiz, Fettablagerungen in der Haut und verzögertes Wachstum und Entwicklung.

Einzigartige Gesichtszüge des syndrom gehören eine prominente und breite Stirn, tiefliegende Augen, eine gerade Nase und ein kleines spitzes Kinn. Personen mit dieser Erkrankung haben normalerweise auch eine zusätzliche kreisförmige Linie auf der Oberfläche ihres Auges.

Andere weniger ernst symptome Dazu gehören ein mögliches Herzgeräusch, obwohl dies selten auf etwas Ernstes hinweist, und Wirbelsäulenknochen in Form eines Schmetterlings, die selten medizinische Probleme bereiten.

Mögliche klinische Merkmale/Merkmale:
Eingedrückter Nasenrücken, breite Stirn, Hypercholesterinämie, Hypoplasie der Ulna, Halbwirbel, hepatozelluläres Karzinom, Hypertelorismus, kurzes Endglied des Fingers, Hypertriglyceridämie, Schlaganfall, chorioretinale Atrophie, Zirrhose, Axenfeld-Anomalie, Vorhofscheidewanddefekt, Schmetterling, Bandvertebrostumor Katarakt, Anomalie der Rippen, Areflexie, Nierenhypoplasie, papilläres Schilddrüsenkarzinom, pigmentierte Netzhautablagerungen, autosomal-dominante Vererbung, Nierendysplasie, vesikoureteraler Reflux, Ventrikelseptumdefekt, Fallot-Tetralogie, Dreiecksgesicht, Strabismus, renale tubuläre Azidose, periphere arterielle Azidose Stenose, Reduzierte Anzahl intrahepatischer Gallengänge, unvollständige Penetranz, infantiler Beginn, Upslanted Lidspalt, Spezifische Lernbehinderung, Makrotie, Multiple kleine medulläre Nierenzysten, Lange Nase, Intellektuelle Behinderung, mild, Anhaltender Neugeborenen-Ikterus, Myopie, Aortenkoktur, Mikrokornea , Posteriores Embryotoxon, Erhöhter Leber-T Ransaminase

Wie wird jemand getestet? Alagille syndrome?

Die ersten Tests für Alagille syndrome kann mit einem Gesichtsanalyse-Screening beginnen, durch die FDNA Telehealth Telegenetik-Plattform, die die Schlüsselmarker der syndrom und skizzieren Sie die Notwendigkeit weiterer Tests. Es folgt ein Beratungsgespräch mit einem genetischen Berater und dann einem Genetiker. 

Basierend auf dieser klinischen Konsultation mit einem Genetiker werden die verschiedenen Optionen für Gentests geteilt und die Zustimmung für weitere Tests eingeholt.

Medizinische Informationen zu Alagille syndrome

The main features are intrahepatic cholestasis, congenital heart disease, and skeletal and ocular anomalies. The following percentage figures are from Alagille et al., (1987). In most cases there is a paucity of intrahepatic bile ducts (occasionally extrahepatic as well) resulting in prolonged neonatal jaundice (91%), although a quarter develop jaundice later in infancy (Mueller et al., 1984). The cardiac lesions (85%) are predominantly peripheral pulmonary stenosis but might include pulmonary valve stenosis, partial anomalous venous drainage or atrial and ventricular septal defects. Various degrees of anterior chamber defect (particularly posterior embryotoxon) might occur as well as a pigmentary retinopathy (88%). Nischal et al., (1997) found that 80% of cases had optic disc drusen bilaterally and 95% of cases had drusen unilaterally. Ho et al., (2000) reported a case with oligodontia and oral xanthomas. Cutaneous xanthomas occur in about 28% of cases (Garcia et al., 2005).
The skeletal changes consist of hemi or butterfly vertebrae (87%) and there may be shortening of the distal phalanges, radius or ulna. Ryan et al., (2003) reported a case with bilateral radio-ulnar synostosis. Kamath et al., (2002) suggest that extra flexion creases of the fingers are a feature. Rodriguez et al., (1991) reported a possible case with features of caudal regression. The forehead is prominent, the eyes deepset and the nose long with a flattened tip. In adulthood the mandible becomes significantly prominent. Kamath et al., (2002) reported two patients with mutations in the Jagged1 gene (see below) who had unilateral coronal craniosynostosis. Craniosynostosis was also reported by Yilmaz et al., (2013). No pictues or genetic studies were published. Short stature is common (50%) and there is occasional mental retardation (16%).It has been suggested that the facial features are secondary to the prolonged effects of bile duct obstruction. However Kamath et al., (2002) provide data to suggest that the facies in Alagille syndrome are specific to the condition. In general the liver abnormalities resolve with age although occasional cases can have more severe hepatic problems leading to early death. Twenty-five percent of cases need liver transplantation. Cambiaghi et al., (1998) described a child with steatocystoma multiplex and leuconychia. Krantz et al., (1997) provide a good review.
Devriendt et al., (1996) reported a possible case who was found to have an absent kidney on one side, and developed diabetes mellitus secondary to an atrophic pancreas. He had the typical liver features, but no heart defects or skeletal abnormalities apart from clinodactyly.
Dhorne-Pollet et al., (1994) carried out segregation analysis on 33 families ascertained through 43 probands. They estimated that penetrance of the gene was 94%, and that 15% of cases were sporadic. The latter figure seems rather low as in only about 15% of probands was there an affected parent. Elmslie et al., (1995) studied fourteen cases and found that six appeared to have an affected parent.
Some cases have been shown to have a deletion of the short arm of chromosome 20 (reviewed by Teebi et al., 1992 and Krantz et al., 1997 - see also Oda et al., 2000), however Desmaze et al., (1992) failed to detect microdeletions either by high resolution chromosome banding or by using in situ hybridisation. Rand et al., (1995) found a single submicroscopic deletion of chromosome 20 markers in a detailed study of 24 cytogenetically normal Alagille patients. Moog et al., (1996) reported a family where a father and two children had a duplication of 20p11.21-20p11.23 and features consistent with Alagille syndrome.
Oda et al., (1997) and Li et al., (1997) demonstrated mutations in the Jagged 1 gene causing presumed haploinsufficiency. The Jagged1 gene encodes a ligand for the Notch receptor (Artavanis-Tsakonas 1997). Yuan et al., (1998) studied 8 families and found seven mutations (4 frameshift, one nonsense, one splice-site, and one 1.3Mb deletion). Further mutations were reported by Krantz et al., (1998). Loomes et al., (1999) studied the expression pattern of Jagged1 in the heart of both murine and human embryos.
Yuan et al., (2001) identified JAG1 mutations in 15 out of 25 Japanese families. They also identified one large deletion. Genotype/phenotype correlations suggested that absence of the Delta/Serrate/Lag-2 (DSL) domain of the protein resulted in severe liver disorder.
Krantz et al., (1999) studied a patient with tetralogy of Fallot and a butterfly vertebra, but no other features of Alagille syndrome. She was found to have a deletion of 20p12 encompassing the Jagged1 gene. Another patient with pulmonary stenosis, and a family history of this condition, was also found to have a mutation of the Jagged1 gene although there were no other feautres of Alagille syndrome. Giannakudis et al., (2001) studied 61 individuals where JAG1 mutations were detected and identified 5 cases where mosaicism was present. They stressed that this 8.2% incidence of mosaicism can complicate genetic counselling, as these individuals can be very mildly affected. Laufer-Cahana et al., (2002) reported an affected girl with a microdeletion of 20p who's mother had mosaicism for this deletion and was phenotypically normal. Genetic counselling is also complicated by the finding of mutations in relatives, 47% of whom did not meet the criteria for Alagille syndrome (Kamath et al., 2003). The facial features were the highest penetrant features as opposed to cardiac and liver manifestations.
Gridley (2003) gives a good review of Notch signaling and inherited disease syndromes. Witt et al., (2004) have achieved a DNA-based prenatal diagnosis.
A second locus at 1p12 has been identified (McDaniell et al., 2006) and mutations in 2 families were found in NOTCH2. Renal anomalies were common.
The condition is beautifully reviewed by Turnpenny and Ellard (2012) . Note the case reported by Vozzi et al., (2013) where the mutation in Jag1
Mutations in ATPB81 which cause "Progressive familial intrahepatic cholestasis type 1" can cause an Alagille phenotype (Grochowski et al., 2015).

* This information is courtesy of the L M D.

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