Alagille syndrome

¿Que es Alagille syndrome?

Alagille syndromees una enfermedad genética que afecta principalmente al hígado. Individuos con el Síndrome tienen menos de la cantidad normal de conductos biliares en el hígado.

Esta rara enfermedad también afecta el corazón y otras partes del cuerpo. Los Síntomas generalmente se notan por primera vez en la infancia.

El Síndrome ocurre en aproximadamente 1 de cada 30,000 nacidos vivos.

Este Síndrome también se conoce como:
AGS AHD Alagille syndrome; Algs Alagille-Watson Síndrome; Displasia arteriohepática Aws; Colestasis de Ahd con estenosis pulmonar periférica Hipoplasia ductular hepática, sindromática

¿Qué causa el cambio genético? Alagille syndrome?

El 88% de los casos del síndrome son causados por mutaciones en el gen JAG1, y solo el 1% son causados por mutaciones en el gen NOTCH2.

La afección se hereda con un patrón autosómico dominante. En el caso de la herencia autosómica dominante, solo uno de los padres es el portador de la mutación genética y tiene un 50% de posibilidades de transmitirla a cada uno de sus hijos. Los síndromes heredados en una herencia autosómica dominante son causados por una sola copia de la mutación genética.

¿Cuales son los principales síntomas de Alagille syndrome?

La mayoría de los Síntomas más graves son el resultado de la falta de conductos biliares en el hígado que causan daño hepático y problemas relacionados. Primero pueden notarse por la presencia de piel teñida de amarillo en un individuo afectado.

En la infancia los Síntomas más comunes son ictericia, heces blandas y pálidas, así como crecimiento deficiente y retraso del crecimiento. Estos Síntomas generalmente se estabilizan entre las edades de 4 y 10 años.

Desde la niñez los Síntomas incluyen ictericia continua y recurrente, picazón, depósitos de grasa en la piel y retraso en el crecimiento y desarrollo.

Rasgos faciales únicos del Síndrome incluyen una frente prominente y ancha, ojos hundidos, una nariz recta y un mentón pequeño y puntiagudo. Las personas con la afección también suelen tener una línea circular adicional en la superficie del ojo.

Otros Síntomas menos graves incluyen un posible soplo cardíaco, aunque esto rara vez es indicativo de algo grave, y huesos espinales en forma de mariposa que rara vez presentan problemas médicos.

Posibles rasgos / características clínicas:
Puente nasal deprimido, Frente ancha, Hipercolesterolemia, Hipoplasia del cúbito, Hemivértebras, Carcinoma hepatocelular, Hipertelorismo, Falange distal corta del dedo, Hipertrigliceridemia, Accidente cerebrovascular, Atrofia coriorretiniana, Cirrosis, Anomalía de Axenfeld, defecto interauricular, vértebra en mariposa, Catarata, anomalía de las costillas, arreflexia, hipoplasia renal, carcinoma papilar de tiroides, depósitos pigmentarios en la retina, herencia autosómico dominante, displasia renal, reflujo vesicoureteral, comunicación interventricular, tetralogía de Fallot, cara triangular, estrabismo, acidosis tubular renal, estenosis de la arteria pulmonar, número reducido de conductos biliares intrahepáticos, penetrancia incompleta, inicio infantil, fisura palpebral inclinada hacia arriba, discapacidad específica de aprendizaje, macrotia, múltiples quistes renales medulares pequeños, nariz larga, discapacidad intelectual, leve, ictericia neonatal prolongada, miopía, coartación de aorta, microcórnea , Embriotoxón posterior, transaminasa hepática elevada

¿Cómo se hace la prueba a alguien? Alagille syndrome?

La prueba inicial para Alagille syndrome puede comenzar con la detección del análisis facial, a través de la plataforma FDNA Telehealth de telegenética, que puede identificar los marcadores clave del síndrome y describa la necesidad de realizar más pruebas. Seguirá una consulta con un asesor genético y luego con un genetista. 

Sobre la base de esta consulta clínica con un genetista, se compartirán las diferentes opciones para las pruebas genéticas y se buscará el consentimiento para realizar más pruebas.

Información médica sobre Alagille syndrome

The main features are intrahepatic cholestasis, congenital heart disease, and skeletal and ocular anomalies. The following percentage figures are from Alagille et al., (1987). In most cases there is a paucity of intrahepatic bile ducts (occasionally extrahepatic as well) resulting in prolonged neonatal jaundice (91%), although a quarter develop jaundice later in infancy (Mueller et al., 1984). The cardiac lesions (85%) are predominantly peripheral pulmonary stenosis but might include pulmonary valve stenosis, partial anomalous venous drainage or atrial and ventricular septal defects. Various degrees of anterior chamber defect (particularly posterior embryotoxon) might occur as well as a pigmentary retinopathy (88%). Nischal et al., (1997) found that 80% of cases had optic disc drusen bilaterally and 95% of cases had drusen unilaterally. Ho et al., (2000) reported a case with oligodontia and oral xanthomas. Cutaneous xanthomas occur in about 28% of cases (Garcia et al., 2005).
The skeletal changes consist of hemi or butterfly vertebrae (87%) and there may be shortening of the distal phalanges, radius or ulna. Ryan et al., (2003) reported a case with bilateral radio-ulnar synostosis. Kamath et al., (2002) suggest that extra flexion creases of the fingers are a feature. Rodriguez et al., (1991) reported a possible case with features of caudal regression. The forehead is prominent, the eyes deepset and the nose long with a flattened tip. In adulthood the mandible becomes significantly prominent. Kamath et al., (2002) reported two patients with mutations in the Jagged1 gene (see below) who had unilateral coronal craniosynostosis. Craniosynostosis was also reported by Yilmaz et al., (2013). No pictues or genetic studies were published. Short stature is common (50%) and there is occasional mental retardation (16%).It has been suggested that the facial features are secondary to the prolonged effects of bile duct obstruction. However Kamath et al., (2002) provide data to suggest that the facies in Alagille syndrome are specific to the condition. In general the liver abnormalities resolve with age although occasional cases can have more severe hepatic problems leading to early death. Twenty-five percent of cases need liver transplantation. Cambiaghi et al., (1998) described a child with steatocystoma multiplex and leuconychia. Krantz et al., (1997) provide a good review.
Devriendt et al., (1996) reported a possible case who was found to have an absent kidney on one side, and developed diabetes mellitus secondary to an atrophic pancreas. He had the typical liver features, but no heart defects or skeletal abnormalities apart from clinodactyly.
Dhorne-Pollet et al., (1994) carried out segregation analysis on 33 families ascertained through 43 probands. They estimated that penetrance of the gene was 94%, and that 15% of cases were sporadic. The latter figure seems rather low as in only about 15% of probands was there an affected parent. Elmslie et al., (1995) studied fourteen cases and found that six appeared to have an affected parent.
Some cases have been shown to have a deletion of the short arm of chromosome 20 (reviewed by Teebi et al., 1992 and Krantz et al., 1997 - see also Oda et al., 2000), however Desmaze et al., (1992) failed to detect microdeletions either by high resolution chromosome banding or by using in situ hybridisation. Rand et al., (1995) found a single submicroscopic deletion of chromosome 20 markers in a detailed study of 24 cytogenetically normal Alagille patients. Moog et al., (1996) reported a family where a father and two children had a duplication of 20p11.21-20p11.23 and features consistent with Alagille syndrome.
Oda et al., (1997) and Li et al., (1997) demonstrated mutations in the Jagged 1 gene causing presumed haploinsufficiency. The Jagged1 gene encodes a ligand for the Notch receptor (Artavanis-Tsakonas 1997). Yuan et al., (1998) studied 8 families and found seven mutations (4 frameshift, one nonsense, one splice-site, and one 1.3Mb deletion). Further mutations were reported by Krantz et al., (1998). Loomes et al., (1999) studied the expression pattern of Jagged1 in the heart of both murine and human embryos.
Yuan et al., (2001) identified JAG1 mutations in 15 out of 25 Japanese families. They also identified one large deletion. Genotype/phenotype correlations suggested that absence of the Delta/Serrate/Lag-2 (DSL) domain of the protein resulted in severe liver disorder.
Krantz et al., (1999) studied a patient with tetralogy of Fallot and a butterfly vertebra, but no other features of Alagille syndrome. She was found to have a deletion of 20p12 encompassing the Jagged1 gene. Another patient with pulmonary stenosis, and a family history of this condition, was also found to have a mutation of the Jagged1 gene although there were no other feautres of Alagille syndrome. Giannakudis et al., (2001) studied 61 individuals where JAG1 mutations were detected and identified 5 cases where mosaicism was present. They stressed that this 8.2% incidence of mosaicism can complicate genetic counselling, as these individuals can be very mildly affected. Laufer-Cahana et al., (2002) reported an affected girl with a microdeletion of 20p who's mother had mosaicism for this deletion and was phenotypically normal. Genetic counselling is also complicated by the finding of mutations in relatives, 47% of whom did not meet the criteria for Alagille syndrome (Kamath et al., 2003). The facial features were the highest penetrant features as opposed to cardiac and liver manifestations.
Gridley (2003) gives a good review of Notch signaling and inherited disease syndromes. Witt et al., (2004) have achieved a DNA-based prenatal diagnosis.
A second locus at 1p12 has been identified (McDaniell et al., 2006) and mutations in 2 families were found in NOTCH2. Renal anomalies were common.
The condition is beautifully reviewed by Turnpenny and Ellard (2012) . Note the case reported by Vozzi et al., (2013) where the mutation in Jag1
Mutations in ATPB81 which cause "Progressive familial intrahepatic cholestasis type 1" can cause an Alagille phenotype (Grochowski et al., 2015).

* This information is courtesy of the L M D.

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