Alpha-Thalassemia/mental Retardation syndrome, X-Linked (ATRX)

¿Que es Alpha-Thalassemia/mental Retardation syndrome, X-Linked (ATRX)?

Esta rara enfermedad es una condición genética que afecta principalmente a los hombres. Hay más de 200 casos reportados hasta la fecha.

Las principales características del Síndrome incluyen discapacidad intelectual severa, retraso en el desarrollo y rasgos faciales únicos.

Este Síndrome también se conoce como:
Alfa-talasemia / retraso mental Síndrome; Tipo de no eliminación Atr-x Síndrome Atr; Tipo de no eliminación ATR2

¿Qué causan los cambios genéticos Alpha-Thalassemia/mental Retardation syndrome, X-Linked (ATRX)?

Las mutaciones en el gen ATRX son responsables de los síndromes. Se cree que las mutaciones en este gen afectan a los genes HBA1 y HBA2, defectos en los que son responsables de la alfa talasemia.

Como una condición hereditaria de patrón recesivo ligado al cromosoma X, los hombres no pueden transmitir la mutación a sus hijos.

Los síndromes heredados en un patrón recesivo ligado al cromosoma X generalmente solo afectan a los hombres. Los hombres solo tienen un cromosoma X, por lo que una copia de una mutación genética en él causa el síndrome. Es poco probable que las mujeres con dos cromosomas X, de los cuales solo uno mutará, se vean afectadas.

¿Cuales son los principales síntomas de Alpha-Thalassemia/mental Retardation syndrome, X-Linked (ATRX)?

La discapacidad intelectual y el retraso en el desarrollo sonSíntomas graves del Síndrome. La mayoría de las personas tendrán un habla muy limitada a cero y habilidades motoras retrasadas.

Los rasgos faciales comunes incluyen ojos muy separados, nariz pequeña, fosas nasales abiertas y orejas de implantación baja. Los rasgos faciales se vuelven más toscos con el tiempo, lo que lleva a una cara más plana y una nariz más corta. Una cabeza muy pequeña, baja estatura y anomalías esqueléticas también son características de presentación comunes.

Las condiciones de salud relacionadas con la afección incluyen alfa talasemia leve, piel pálida, debilidad y fatiga. El reflujo y el estreñimiento severo también son comunes.

Posibles rasgos / características clínicas:
Hipotonía muscular infantil, Anormalidad del metabolismo / homeostasis, Nariz corta, Náuseas y vómitos, Deficiencia neurológica del habla, Narinas antevertidas, Miopía, Discapacidad intelectual, Cifoscoliosis, Hipotonía muscular, Macroglosia, Pseudohermafroditismo masculino, Dedo cónico, Orejas bajas, Micropene, Microtia , Hipospadias, Deterioro visual, Retraso global del desarrollo, Retraso del crecimiento posnatal, Deterioro cognitivo, Hipoplasia del pene, Hipertelorismo, Hemivértebras, Hemiplejía / hemiparesia, Baja estatura, Hidronefrosis, Reflujo gastroesofágico, Puente nasal deprimido, Infecciones recurrentes del tracto urinario, Escroto en chal agenesia, orejas en rotación posterior, convulsiones, atrofia óptica, discapacidad auditiva neurosensorial, ausencia de senos frontales, megacolon agangliónico, genitales ambiguos, anomalía de la dentición, anomalía de la lengua, aplasia / hipoplasia del cuerpo calloso, comportamiento autolesivo, autismo, Anormalidad de las fontanelas o suturas craneales, Anormalidad de movimiento

¿Cómo se hace la prueba a alguien? Alpha-Thalassemia/mental Retardation syndrome, X-Linked (ATRX)?

La prueba inicial de alfa-talasemia / síndrome de retraso mental, X-Linked puede comenzar con la detección de análisis facial, a través de la plataforma de telegenética FDNA Telehealth, que puede identificar los marcadores clave del síndrome y describir la necesidad de más pruebas. Seguirá una consulta con un asesor genético y luego con un genetista. 

Con base en esta consulta clínica con un genetista, se compartirán las diferentes opciones para las pruebas genéticas y se buscará el consentimiento para realizar más pruebas.

Información médica sobre Síndrome alfa-talasemia / retraso mental, Ligado a X

Weatherall et al., (1981) first described a group of mentally retarded patients with haematological evidence of haemoglobin H disease. Wilkie et al., (1990) have carried out detailed molecular studies and demonstrated that some patients have extensive deletions involving the alpha-globin gene, whereas in others no deletion is apparent.
This entry refers to cases in the latter group which are caused by an X-linked gene. All cases have been male, apart from a phenotypic female in the original report who had a 46,XY karyotype. The X-linked family described by Porteous and Burn (1990) have been shown to have this condition. Clinically there is short stature, microcephaly, hypertelorism, a flat face with a depressed nasal bridge, epicanthic folds, macrostomia, small teeth, and a V-shaped upper lip or short philtrum with an everted lower lip. Cryptorchidism or hypogonadism is common and seizures are a feature. Reardon et al., (1995) and McPherson et al., (1995) and Jezela-Stanek (2009), reported further cases with male pseudohermaphroditism. Ogle et al., (1994) reported two sibs where the only genital abnormality was a deficiency of the foreskin. One reported case had hemivertebrae. Two cases have been reported with asplenia (Villard et al., 2000, Leahy et al., 2005).
Martucciello et al., (2006) reported on the gastointestinal symptoms in a group of 128 patients, and stressed the frequency of vomiting, regurgitation, abdominal pain and constipation. Pseudo-volvulus and ultra-short Hirschsprung does occur.
The diagnosis is confirmed by demonstrating haematological features of alpha thalassaemia. Red blood cells are usually hypochromic and microcytic and contain HbH bodies, which must be demonstrated by staining with 1% brilliant cresyl blue. HbH bodies are present in 1-40% of red cells. In some cases great difficulty might be encountered in demonstrating these, and tests might need to be repeated (see Logie et al., 1994 and Gibbons et al., 1995).
The X-linked pedigree described by Chudley et al., (1988) has similarities, but has been found to be negative for HbH bodies (but has a mutation - see Abidi et al., 2005). In general, about 85% of cases have HbH bodies (Reardon, 2005 - personal communication).

GENETICS

The gene maps to Xq12-Xq21 (Gibbons et al., 1992). Houdayer et al., (1993) confirmed this linkage in a large French family. Gibbons et al., (1995) isolated a gene for the condition. It is a global transcriptional regulator, XNP (XH2), a member of a subgroup of the helicase superfamily (Hendrich and Bickmore (2001). Picketts et al., (1996) characterised the full length cDNA and described further mutations. Mutations in seven Japanese families were reported by Wada et al., (2000). Villard et al., (1996) reported a large family where one affected individual had clinical features of the condition but no HbH bodies, whereas affected cousins had classical features of the condition. Ion et al., (1996) demonstrated a four base pair deletion at an intron/exon boundary in a large family segregating for the condition associated with sex reversal. Some cases had features of partial optic atrophy and partial ocular albinism. Further mutations were reported by Gibbons et al., (1997) and Villard et al., (1999). Bachoo and Gibbons (1999) reported two females where there was evidence of gonadal mosaicism. McDowell et al., (1999) showed that the ATRX protein localises to pericentromeric heterochromatin and the short arms of acrocentric chromosomes.
Saugier-Veber et al., (1995) suggested that Juberg-Marsidi syndrome (qv) might be allelic. Mutations have now been found in cases with features of Juberg-Marsidi syndrome (Villard et al., 1996), and in cases with the full ATR-X phenotype without evidence of alpha thalassemia.
Ades et al., (1991) reported two brothers who were suggested to have Smith-Fineman-Myers syndrome (qv) (one with asplenia). There were similarities to alpha thalassaemia-mental retardation syndrome (non-deletional type). A splice site mutation in the ATRX gene was subsequently detected in this family (Villard et al., 2000).
The family reported by Carpenter et al., (1999) most likely manifested this condition, although mental retardation was only moderate and genitalia and testicular volumes were normal. Carrier females had skewed X-inactivation in this family. Lossi et al., (1999) report evidence that the mutation causes skewed X-inactivation in heterozygous females. A manifesting female (no pictures shown) with totally skewed X-inactivation was reported by Badens et al., (2006).
It is possible that the two male sibs reported by Achermann et al., (1999) had this condition. No mention of ATR-X was made in the article. Note that cases within a family vary considerably. Some might only have mild retardation, epilepsy and 'subtle dysmorphic features' - pictures shown (Guerrini et al., 2000). Gibbons and Higgs (2000) provide a good review of the molecular-clinical spectrum of the condition.
Yntema et al., (2002) reported a large pedigree where affected males had borderline to moderate mental retardation. Skewed X-inactivation was found in all carrier females. HbH inclusion bodies were found in three out of four affected males tested. The characteristic facial features were not present in adulthood from the photographs published. All showed behaviour problems with chaotic behaviour and aggressive outbursts. One patient appears to have had seizures. The genitalia are not mentioned.
A female reported by Akahoshi et al., (2005) with a 16p13 duplication, clinically looked like ATR-X. The authors suggested that some target genes of the ATRX protein might reside in the duplicated segment. This is the same patient that was reported by Kurosawa et al., (1996). Further evidence that duplications of the ATRX gene can cause the phenotype is reported by Thienpont et al., (2007). The duplication was identified by array-CGH. One of the sibs had an absent gall bladder. Another duplication was reported by Friez et al., (2009).
Badens et al., (2006) performed a genotype-phenotype analysis in 16 families and reported that mutations in the helicase domain are associated with a milder phenotype than those in the PHD domain.


* This information is courtesy of the L M D.

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