Cleidocranial Dysplasia (CCD)

¿Que es Cleidocranial Dysplasia (CCD)?

Esta rara enfermedad es una condición genética que afecta principalmente al desarrollo de los huesos y los dientes.

Se cree que ocurre en 1 de 1 millones de personas, pero la cantidad de personas no diagnosticadas puede ser mayor debido al hecho de que la síndrome puede causar solo muy leve síntomas en algunos individuos.

Síndrome Sinónimos:
Disostosis cleidocraneal CCD; Clcd

¿Qué causan los cambios genéticos Cleidocranial Dysplasia (CCD)?

Las mutaciones en el gen RUNX2 son responsables de causar el síndrome. Aunque alrededor del 30% de los casos tienen una causa desconocida y no muestran mutaciones en el gen RUNX2. Se hereda con un patrón autosómico dominante.

En el caso de la herencia autosómica dominante, solo uno de los padres es el portador de la mutación genética y tiene un 50% de posibilidades de transmitirla a cada uno de sus hijos. Los síndromes heredados en una herencia autosómica dominante son causados por una sola copia de la mutación genética.

¿Cuales son los principales síntomas de Cleidocranial Dysplasia (CCD)?

Síntomas puede variar mucho entre las personas con displasia cleidocraneal.

Sin embargo, la mayoría de las personas se ven afectadas por anomalías en el desarrollo de los huesos: pueden ser más frágiles, estar ausentes o desarrollarse de manera diferente. Esto también puede provocar una disminución de la densidad ósea y un mayor riesgo de desarrollar osteoporosis.

Los individuos pueden presentar clavículas subdesarrolladas o ausentes, lo que a su vez conduce a una estrecha e inclinada de los hombros.

A menudo también hay un retraso en el desarrollo del cráneo con la afección y, para muchas personas, las fontanelas (el punto blando en la parte superior de la cabeza) no se cierran como lo haría normalmente durante la primera infancia y permanecen abiertas hasta la edad adulta.

Otras características físicas del síndrome incluyen una estatura baja, dedos afilados y pulgares anchos. Las rodillas, los pies planos y la escoliosis (curvatura de la columna) también pueden ser síntomas.

Las características faciales únicas de la afección incluyen braquicefalia (cráneo ancho y corto), frente prominente, ojos muy abiertos, nariz chata y mandíbula superior pequeña.

Posibles rasgos / características clínicas:
Clavícula aplásica, Siringomielia, Costillas cervicales, Ausencia de senos paranasales, Ausencia de senos frontales, Abombamiento frontal, Retrusión de la cara media, Sínfisis púbica amplia, Espondilolistesis, Espondilólisis, Huesos de Wormian, Escoliosis, Calvaria engrosada, Herencia autosómica dominante, Abombamiento parietal anterior, Persistente Aumento de la densidad mineral ósea, facilidad anormal para oponerse a los hombros, aumento del número de dientes, aumento de la susceptibilidad a las fracturas, paladar estrecho, dificultad respiratoria neonatal, tórax estrecho, estatura moderadamente baja, foramen magnum grande, segundo metacarpiano largo, micrognatia, braquidactilia, coxa vara , Epífisis en forma de cono de las falanges de la mano, Paladar hendido, Aplanamiento malar, Osificación retrasada del hueso púbico, Erupción retrasada de los dientes temporales, Erupción retrasada de los dientes permanentes, Escápulas hipoplásicas, Costillas cortas, Hipoplasia del esmalte dental, Ala ilíaca hipoplásica, Senos frontales hipoplásicos, Cuello femoral corto, Clavículas cortas, Paladar alto, Corto falange media del 2 n

¿Cómo se hace la prueba a alguien? Cleidocranial Dysplasia (CCD)?

El diagnóstico inicial de displasia cleidocraneal puede comenzar con la detección del análisis genético facial, como lo ofrece FDNA Telehealth, que puede identificar los marcadores clave del síndrome y describir la necesidad de más pruebas. Si se recomiendan más pruebas, lo que seguirá es una consulta con un asesor genético y luego con un genetista. Estas consultas generalmente implicarán una revisión integral del historial médico del paciente, un historial familiar generacional que documente los problemas de salud y las condiciones genéticas, y un examen físico detallado. Con base en esta consulta clínica, las opciones y recomendaciones para las pruebas genéticas se compartirán con los padres / tutores de la persona y se buscará el consentimiento para realizar más pruebas. Este proceso puede tener lugar en el transcurso de varias visitas a la clínica. Las pruebas genéticas incluirán una muestra de sangre. Los resultados de la prueba se enviarán de vuelta al genetista, quien explicará el informe resultante en detalle con los padres / tutores de la persona que se está evaluando.

Información médica sobre Cleidocranial Dysplasia (CCD)

This autosomal dominant condition is characterised by frontal and parietal bossing, a persistent open anterior fontanelle, often with late closure of the other sutures (including the metopic suture), small facial bones, hypertelorism and delayed eruption of the dentition with supernumerary teeth. The clavicles are either absent or severely hypoplastic, and the most serious manifestation is the occasional occurrence of a severe scoliosis. Other radiological features include wormian bones, thickening of the calvarium (especially over the occiput), a narrow thorax, hypoplasia of the iliac wings, and failure of fusion of the symphysis pubis. Occasionally there are short distal phalanges in the hands. There are rare cases on record of possible autosomal recessive inheritance. (Goodman et al., 1975). Zackai et al., (1997) reported sibs where it was suggested that germ line mosaicism was present in one parent. Cooper et al., (2001) provide a good review of the natural history of the condition. The case reported by Mohan et al., (2006) had bilateral polycystic ovaries and a malformed uterus.
Unger et al., (2002) and Morava et al., (2002) point out that some cases can present with radiological and biochemical features of hypophosphatasia including reduced plasma alkaline phosphatase levels and increased urinary phosphoethanolamine excretion with decreased bone density. Another such case was recorded by El-Gharbawy et al., (2010). Mutation analysis of RUNX2 was normal but array CGH showed a deletion disrupting the C-terminal region.
Brueton et al., (1992) reported three apparent cases with re-arrangements of 8q22. A mother and daughter had a balanced t(8;10)(q22.3;p12.3) and an isolated girl had a dup(8q13.3->q22.1). Nienhaus et al., (1993) reported a 22-year-old man with apparent cleidocranial dysostosis and mild to moderate mental retardation. He had a 46,XY,inv(6)(p11q16) karyotype, which was not present in his mother. His deceased father could not be tested. Narahara et al., (1995) reported a case with a balanced 6p12;18q24 translocation. Parental chromosomes could not be examined.
Mundlos et al., (1995) mapped the gene to 6p21 in three families. Feldman et al., (1995) and Ramesar et al., (1996) confirmed this mapping and Gelb et al., (1995) refined it and reported a case with a microdeletion. Lee et al., (1997), Otto et al., (1997), Mundlos et al., (1997) demonstrated missense mutations in the osteoblast-specific transcription factor OSF2/CBFA1. Rodan et al., (1997) and Dickman (1997) provide reviews of mutations in both the mouse and the man.Two brothers and their half-brother had cleidocranial dysplasia - mother was clinically and initially molecularly unaffected. It took some work to show that she was mosaic for the mutation (Pal et al., 2007).
Mundlos (1999) provides a good review of the clinical and genetic situation. Further mutations were reported by Quack et al., (1999). Zhou et al., (1999) carried out functional studies and attempted to correlate these with the phenotype. Cunningham et al., (2006) reported 3 cases with severe parietal bone dysplasia, all with C-terminal RUNX2 mutations (this is another name for CBFA1)
Merks et al., (2005) reported a molecularly proven patient with a Wilms tumour, and Soto et al., (2006) reported a case (without a mutation) who had a B-cell immunodeficiency. A novel binding-site RUNX2 mutation was reported in a large family by Tang et al., (2007). All the affected had hyperplasic nails and an elevated nail-bed.
A phenocopy of cleidocranial dysostosis can be caused by microduplications upstream of MSX2 (Ott et al/. 2012).
NB - not all cases have abnormal clavicles (Singh et al., 2015).
Dinçsoy Bir et al. (2016) described 15 patients from 11 families with cleidocranial dysplasia. Causative mutations could be found in 90% of patients. Clinical characteristics were typical for cleidocranial dysplasia, except for the short stature and osteopenia, which were found in only around 20% of patients.
Hsueh et al. (2017) described a 58 year old patient with progressive back pain and proximal limb muscle weakness. Molecular investigation revealed heterozygous missense mutation in RUNX2 gene. Clinical features included short stature, facial dysmorphism (hypertelorism, midface hypoplasia, and chin protrusion), sloping shoulders, atrophy of shoulder girdle muscles and symmetrical weakness in the proximal parts of limbs. Radiological features included wormian bones in the skull, absence of the right clavicle, hypoplasia of the left clavicle, and scoliosis. Electromyography revealed myogenic polyphasic waves of small amplitude and short-duration. Muscular MRI showed showed atrophy associated with fatty infiltration. Proband’s father and daughter shared the dental, skeletal and muscular characteristics.


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