Nijmegen Breakage syndrome

¿Que es Nijmegen Breakage syndrome?

Es una genética rara síndrome que parece ser más frecuente entre las poblaciones eslavas de Europa del Este. Se define por una baja estatura, una cabeza muy pequeña, discapacidad intelectual y un mayor riesgo de cáncer.

Esta síndrome también se conoce como:
Ataxia-telangiectasia Variante V1; At-v1 Inmunodeficiencia, microcefalia e inestabilidad cromosómica Microcefalia con inteligencia normal, inmunodeficiencia y neoplasias linforreticulares Nbs Microcefalia no sindrómica, autosómica recesiva, con inteligencia normal Seemanova Síndrome II

¿Qué causan los cambios genéticos Nijmegen Breakage syndrome?

Los cambios en el gen NBN son responsables de causar el síndrome. Se hereda con un patrón autosómico recesivo.

La herencia autosómica recesiva significa que un individuo afectado recibe una copia de un gen mutado de cada uno de sus padres, dándoles dos copias de un gen mutado. Los padres, que portan solo una copia de la mutación genética, generalmente no mostrarán ningún síntoma, pero tienen un 25% de posibilidades de transmitir las copias de las mutaciones genéticas a cada uno de sus hijos.

¿Cuales son los principales síntomas de Nijmegen Breakage syndrome?

El lento crecimiento durante la infancia es uno de los principales síntomas del síndrome. La tasa de crecimiento generalmente se normaliza después de la primera infancia, pero las personas afectadas permanecen más bajas que el promedio.

Rasgos faciales distintivos del síndrome incluyen una cabeza muy pequeña, una frente inclinada, una nariz prominente, orejas grandes y una mandíbula pequeña. Estas características distintivas generalmente se notan en la primera infancia.

El síndrome también se presenta con un sistema inmunológico que no funciona correctamente debido a los bajos niveles de proteínas del sistema inmunológico. Esto, a su vez, conduce a una escasez de células del sistema inmunológico (células T), lo que deja a las personas con la síndrome más susceptible a las infecciones que se repiten. Estas infecciones incluyen bronquitis, neumonía y sinusitis.

Las personas afectadas también tienen una mayor probabilidad de desarrollar cáncer. Específicamente linfoma no Hodgkin. El 50% de las personas afectadas desarrollan esta forma de cáncer antes de su 15 cumpleaños. Las personas también tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores cerebrales y cáncer del tejido muscular. Se cree que tienen 50 veces más probabilidades de desarrollar cáncer que aquellos sin el síndrome.

La discapacidad intelectual se desarrolla con el tiempo y los niños que se estaban desarrollando normalmente tienden a retroceder con su desarrollo.

El síndrome también afecta los sistemas reproductivos de las mujeres, lo que lleva a un retraso en la pubertad e infertilidad.

Posibles rasgos / características clínicas:
Malabsorción, Baja estatura, Anemia hemolítica, Glioma, Puente nasal deprimido, Pecas, Anormalidad auditiva, Deterioro cognitivo, Hiperactividad, Hidronefrosis, Diarrea, Disminución del peso corporal, Labio superior hendido, Disgammaglobulinemia, Filtrum profundo, Leucemia aguda, Estenosis anal, Atresia anal, Atrofia del músculo esquelético, anomalía del tracto urinario superior, paladar hendido, atresia coanal, reborde nasal convexo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, anemia hemolítica autoinmune, linfocitopenia B, mancha café con leche, bronquiectasia, aplasia / hipoplasia del timo, anomalía de estabilidad cromosómica, Nivel anormal de inmunoglobulina, Morfología nasal anormal, Micrognatia, Mastoiditis, Meduloblastoma, Prominencia malar, Linfoma, Línea del cabello anterior baja, Frente inclinada, Nariz larga, Trombocitopenia, Debilidad muscular, Discapacidad intelectual, Retraso del crecimiento intrauterino, Anormalidad de la migración neuronal, Neurodegeneración, Macrotia, Cantidad anormal de cabello, Bronquitis recurrente, Rabdo miosarcoma, microcefalia

¿Cómo se hace la prueba a alguien? Nijmegen Breakage syndrome?

La prueba inicial para Nijmegen Breakage syndrome puede comenzar con la detección del análisis facial, a través de la plataforma FDNA Telehealth de telegenética, que puede identificar los marcadores clave del síndrome y describa la necesidad de realizar más pruebas. Seguirá una consulta con un asesor genético y luego con un genetista. 

Sobre la base de esta consulta clínica con un genetista, se compartirán las diferentes opciones para las pruebas genéticas y se buscará el consentimiento para realizar más pruebas.

Información médica sobre Nijmegen Breakage syndrome

Nijmegen Breakage syndrome is characterized by progressive microcephaly, short stature, recurrent respiratory tract infections, premature ovarian failure, intellectual disability, and an increased risk of cancer. This autosomal-recessive disorder is caused by mutations in the NBN gene. Nijmegen Breakage syndrome has cytogenetic features of ataxia-telangiectasia but without the characteristic clinical features.
Two brothers, the offspring of second cousins, were described by Weemaes et al., (1981). They both had mental retardation, short stature, microcephaly, cafe au lait spots and immunodeficiency. The latter consisted of greatly reduced IgG in one case, reduced IgA in both cases and reduced IgE in the one case tested. Other cases have had T-cell deficiency. Cytogenetic studies in the proband revealed multiple rearrangements, mainly involving chromosomes 7 and 14. Similar cytogenetic abnormalities were found in the father and three normal sibs, but with much less frequency. Webster et al., (1982) and Conley et al., (1986) described similarly affected females. Photosensitivity may be another component of the condition.
Barbi et al., (1991) reported a similar case, but without evidence of immunodeficiency. Green et al., (1995) reported sibs with severe microcephaly but normal development in one at the age of 3 years. Chrzanowska et al., (1995) reported eleven cases from Poland. One case developed a B-cell lymphoma. Van der Burgt et al., (1996) provide a good review of the clinical and pathological features of the condition. The immunological abnormalities are characterised by agammaglobulinaemia, IgA deficiency, IgG2 and IgG4 deficiency. There may be lymphopenia with decreased CD3+ and CD4+ (helper) cells and a decreased CD4+: CD8+ (suppressor) cell ratio. The facial features in this condition are somewhat characteristic with a receding forehead, a prominent mid-face, a long nose and philtrum, a receding mandible, upward slanting palpebral fissures, and large ears with malformed helices. Scleral telangiectasia and cutaneous telangiectasia have been noted in some patients. There may be some sensitivity of the eyelids. Freckles are common, particularly on the face. Anal atresia, preaxial polydactyly, hydrocephalus and occipital cyst, choanal atresia, cleft lip and palate, hypospadias, and a single ectopic kidney have been reported in individual cases (reviewed by van der Burgt et al., 1996). Tupler et al., (1997) reported an Italian boy with features of the condition including immunodeficiency and the development of a B cell lymphoma. Chromosomal instability was detected in T and B lymphocytes and fibroblasts but chromosomes 7 and 14 were not preferentially involved. Studies of DNA synthesis after irradiation showed intermediate results between normal and ataxia-telangiectasia cells. The locus does not appear to map to the ataxia-telangiectasia region on 11q23 (Stumm et al., 1995). Saar et al., (1997) and Matsuura et al., (1997) mapped the gene to 8q21. Matsuura et al., (1998) demonstrated mutations in the NBS1 gene that codes for a protein that might be involved in meiotic recombination. A 5bp deletion was found in 13 individuals from Germany, Canada, and the USA, suggesting a founder effect. Cerosaletti et al., (1998) also presented evidence for a founder effect by looking at haplotypes around the gene. Varon et al., (1998) and Carney et al., (1998) found mutations in the same gene which they say codes for p95, a member of the hMre11/hRad50 double-strand break repair complex.
It appears that the ataxia-telangiectasia protein is required for the phosphorylation of the Nijmegen breakage protein gene, induced by ionising radiation (Zhao et al., 2000; Wu et al., 2000). Bekiesinska-Figatowska et al., (2000) reviewed the neuroradiogical findings. Four out of ten patients had agenesis of the corpus callosum. Other features were colpocephaly and dilatation of the temporal horns of the lateral ventricles. Varon et al., (2000) found a carrier frequency of 1 in 177 in three Slav populations. Kleier et al., (2000) report a further case with a homozygous 657del5 mutation. Maser et al., (2001) showed that the common 657del6 frameshift mutation encodes a partially functional protein. Yamada et al., (2001) reported a girl with immunodeficiency, chromosome instability, preaxial polydactyly and growth deficiency. Nijmegen Breakage syndrome was thought to be unlikely because of the absence of hyperpigmented spots and mental retardation. In addition, no mutations were found in the NBS1 gene. Hiel et al., (2001) reported a 20-month-old boy with clinical and cytogenetic features of the condition. However, a mutation in the NBS gene was not found and the protein nibrin was normally expressed. Maraschio et al., (2001) reported a case with proven mutations who had pre-axial polydactyly of the thumb, fifth finger clinodactyly, 4-5 cutaneous syndactyly of the toes, agenesis of the corpus callosum, dilatation of the ventricles and cerebral atrophy. There were also several hypopigmented striae on the back and one hyperpigmented spot. Chrzanowska et al., (2002) pointed out that agenesis of the corpus callosum is quite common. Resnick et al., (2002) studied seven cases from Russia. Six were homozygous for the 657del5 mutation and one was a compound heterozygote with a 657del5 mutation but in addition a 681delT mutation. Resnick et al., (2003) investigated the possibility that carriers may have a cancer predisposition. They found two carriers in 68 patients with lymphoid malignancies but no carriers in 548 controls in a Russian population. They concluded that the preliminary data suggest that NBS1 mutation carriers can be predisposed to malignant disorders. Prenatal diagnosis was achieved by Muschke et al., (2004), after retrospective diagnosis in the deceased first born. Varon et al., (2006) state that the 657del5 mutation accounts for over 90% of patients. They describe a phenotypically mild case, due to alternative splicing. This condition accounts for 13% of primary microcephaly in Czech children (Seeman et al., 2004). Seemanova et al., (2006) reported monozygotic twins, with severe microcephaly (and suture synostosis) intractable seizures, and poor gyration of the brain, who were compound heterozygous for an NBS1 mutation. Chromosome instability was not present.
A radiosensitivity test (or diepoxybutane/mitomycin C) for chromosome breakage needs to be carried out for the diagnosis, but these will also be positive in Fanconi or ataxia telangiectasia-like syndromes (Cale and New, 2007). Many cases develop lymphomas. One patient has developed a glioma and one a medulloblastoma. Maraschio et al., (2003) reported a boy with an NBS clinical phenotype but no mutation in either the NBS1 or the LIG4 genes. The same situation was reported by Berardinelli et al., (2007). Note too, that the patient reported by Barbi et al., (1991) with a Nijmegen-like condition (there were no recurrent or severe infections) has been found (Waltes et al., 2009) to have a RAD50 mutation. MRE111/RAD50/NBN complex is involved in recognizing DNA double-strand breaks. Cystic areas in the brain have been reported (Chrzanowska et al., 2001) and polyarthritis (Pasic et al., 2013)
See Seckel-like syndrome-mitomycin C sensitivity-pancytopenia for a similar or overlapping syndrome.
Wolska-Kuśnierz et al. (2015) published a retrospective analysis on clinical and immunological features and long-term outcome. The main risk factor affecting survival was high incidence of malignancies, mostly non-Hodgkin's lymphomas.

* This information is courtesy of the L M D.
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