Cleidocranial Dysplasia (CCD)

O que é Cleidocranial Dysplasia (CCD)?

Esta doença rara é uma condição genética que afeta principalmente o desenvolvimento dos ossos e dentes.

Acredita-se que ocorra em 1 em 1 milhões de pessoas, mas o número de pessoas não diagnosticadas pode ser maior devido ao fato de que síndromes pode causar apenas muito leve sintomas em alguns indivíduos.

Síndromes Sinônimos:
CCD Cleidocranial Disostosis; Clcd

Quais mudanças genéticas causam Cleidocranial Dysplasia (CCD)?

Mutações no gene RUNX2 são responsáveis por causar a síndromes. Embora cerca de 30% dos casos tenham uma causa desconhecida e não apresentem mutações no gene RUNX2. É herdado em um padrão autossômico dominante

No caso de herança autossômica dominante, apenas um dos pais é o portador da mutação do gene e eles têm 50% de chance de transmiti-la a cada um de seus filhos. As síndromes herdadas em uma herança autossômica dominante são causadas por apenas uma cópia da mutação do gene.

Quais são os principais sintomas de Cleidocranial Dysplasia (CCD)?

Sintomas pode variar muito entre os indivíduos com Displasia Cleidocraniana.

No entanto, a maioria dos indivíduos é afetada por anomalias no desenvolvimento dos ossos: podem ser mais frágeis, ausentes ou desenvolver-se de forma diferente. Isso também pode levar à diminuição da densidade óssea e a um aumento do risco de desenvolver osteoporose.

Os indivíduos podem apresentar clavículas subdesenvolvidas ou ausentes, o que, por sua vez, leva a ombros estreitos e inclinados.

Com a doença, também ocorre frequentemente um atraso no desenvolvimento do crânio (crânio) e, para muitos indivíduos, a fontanela (a mancha mole no topo da cabeça) não fecha como faria normalmente durante a primeira infância e permanece aberta até a idade adulta.

Outras características físicas do síndromes incluem baixa estatura, dedos afilados e polegares largos. Joelhos, pés chatos e escoliose (curvatura da coluna) também podem ser sintomas.

As características faciais exclusivas da doença incluem braquicefalia (um crânio largo e curto), uma testa proeminente, olhos grandes, um nariz achatado e uma mandíbula superior pequena

Possíveis traços / características clínicas:
Clavícula aplástica, Siringomielia, Costelas cervicais, Seios paranasais ausentes, Seios frontais ausentes, Bossa frontal, Retrusão da face média, Sínfise púbica ampla, Espondilolistese, Espondilólise, Ossos de Wormian, Escoliose, Calvária espessada, Bossa anterior autossômica, Fonte aberta persistente Densidade mineral óssea aumentada, facilidade anormal de oposição aos ombros, número aumentado de dentes, suscetibilidade aumentada a fraturas, palato estreito, dificuldade respiratória neonatal, tórax estreito, estatura moderadamente baixa, forame magno grande, segundo metacarpo longo, micrognatia, braquidactilia, Coxa vara , Epífises em forma de cone das falanges da mão, Fenda palatina, Achatamento do malar, Ossificação retardada do osso púbico, Erupção retardada dos dentes decíduos, Erupção retardada dos dentes permanentes, Escápula hipoplásica, Costelas curtas, Hipoplasia do esmalte dentário, Asa ilíaca hipoplásica, Seios frontais hipoplásicos, colo femoral curto, clavículas curtas, palato alto, curto falange média do 2 n

Como alguém faz o teste de Cleidocranial Dysplasia (CCD)?

O diagnóstico inicial da Displasia Cleidocraniana pode começar com a triagem de <glossary origin="genetic analysis">análise genética</glossary> facial, oferecida pelo FDNA Telehealth, que pode identificar os principais marcadores da <glossary origin="syndrome">síndromes</glossary> e delinear a necessidade de mais testes. Se mais testes forem recomendados, o que se seguirá é uma consulta com um conselheiro genético e depois com um geneticista. Essas consultas geralmente envolvem uma revisão abrangente da história médica do paciente, uma história familiar geracional documentando problemas de saúde e condições genéticas e um exame físico detalhado. Com base nesta consulta clínica, as opções e recomendações para testes genéticos serão compartilhadas com os pais / responsáveis do indivíduo e o consentimento será obtido para testes adicionais. Este processo pode ocorrer ao longo de várias visitas à clínica. O teste genético envolverá uma amostra de sangue. Os resultados do teste serão então enviados de volta ao geneticista, que explicará o relatório resultante em detalhes com os pais / responsáveis do indivíduo sendo testado.

Informações médicas sobre Cleidocranial Dysplasia (CCD)

This autosomal dominant condition is characterised by frontal and parietal bossing, a persistent open anterior fontanelle, often with late closure of the other sutures (including the metopic suture), small facial bones, hypertelorism and delayed eruption of the dentition with supernumerary teeth. The clavicles are either absent or severely hypoplastic, and the most serious manifestation is the occasional occurrence of a severe scoliosis. Other radiological features include wormian bones, thickening of the calvarium (especially over the occiput), a narrow thorax, hypoplasia of the iliac wings, and failure of fusion of the symphysis pubis. Occasionally there are short distal phalanges in the hands. There are rare cases on record of possible autosomal recessive inheritance. (Goodman et al., 1975). Zackai et al., (1997) reported sibs where it was suggested that germ line mosaicism was present in one parent. Cooper et al., (2001) provide a good review of the natural history of the condition. The case reported by Mohan et al., (2006) had bilateral polycystic ovaries and a malformed uterus.
Unger et al., (2002) and Morava et al., (2002) point out that some cases can present with radiological and biochemical features of hypophosphatasia including reduced plasma alkaline phosphatase levels and increased urinary phosphoethanolamine excretion with decreased bone density. Another such case was recorded by El-Gharbawy et al., (2010). Mutation analysis of RUNX2 was normal but array CGH showed a deletion disrupting the C-terminal region.
Brueton et al., (1992) reported three apparent cases with re-arrangements of 8q22. A mother and daughter had a balanced t(8;10)(q22.3;p12.3) and an isolated girl had a dup(8q13.3->q22.1). Nienhaus et al., (1993) reported a 22-year-old man with apparent cleidocranial dysostosis and mild to moderate mental retardation. He had a 46,XY,inv(6)(p11q16) karyotype, which was not present in his mother. His deceased father could not be tested. Narahara et al., (1995) reported a case with a balanced 6p12;18q24 translocation. Parental chromosomes could not be examined.
Mundlos et al., (1995) mapped the gene to 6p21 in three families. Feldman et al., (1995) and Ramesar et al., (1996) confirmed this mapping and Gelb et al., (1995) refined it and reported a case with a microdeletion. Lee et al., (1997), Otto et al., (1997), Mundlos et al., (1997) demonstrated missense mutations in the osteoblast-specific transcription factor OSF2/CBFA1. Rodan et al., (1997) and Dickman (1997) provide reviews of mutations in both the mouse and the man.Two brothers and their half-brother had cleidocranial dysplasia - mother was clinically and initially molecularly unaffected. It took some work to show that she was mosaic for the mutation (Pal et al., 2007).
Mundlos (1999) provides a good review of the clinical and genetic situation. Further mutations were reported by Quack et al., (1999). Zhou et al., (1999) carried out functional studies and attempted to correlate these with the phenotype. Cunningham et al., (2006) reported 3 cases with severe parietal bone dysplasia, all with C-terminal RUNX2 mutations (this is another name for CBFA1)
Merks et al., (2005) reported a molecularly proven patient with a Wilms tumour, and Soto et al., (2006) reported a case (without a mutation) who had a B-cell immunodeficiency. A novel binding-site RUNX2 mutation was reported in a large family by Tang et al., (2007). All the affected had hyperplasic nails and an elevated nail-bed.
A phenocopy of cleidocranial dysostosis can be caused by microduplications upstream of MSX2 (Ott et al/. 2012).
NB - not all cases have abnormal clavicles (Singh et al., 2015).
Dinçsoy Bir et al. (2016) described 15 patients from 11 families with cleidocranial dysplasia. Causative mutations could be found in 90% of patients. Clinical characteristics were typical for cleidocranial dysplasia, except for the short stature and osteopenia, which were found in only around 20% of patients.
Hsueh et al. (2017) described a 58 year old patient with progressive back pain and proximal limb muscle weakness. Molecular investigation revealed heterozygous missense mutation in RUNX2 gene. Clinical features included short stature, facial dysmorphism (hypertelorism, midface hypoplasia, and chin protrusion), sloping shoulders, atrophy of shoulder girdle muscles and symmetrical weakness in the proximal parts of limbs. Radiological features included wormian bones in the skull, absence of the right clavicle, hypoplasia of the left clavicle, and scoliosis. Electromyography revealed myogenic polyphasic waves of small amplitude and short-duration. Muscular MRI showed showed atrophy associated with fatty infiltration. Proband’s father and daughter shared the dental, skeletal and muscular characteristics.


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