Nijmegen Breakage syndrome

O que é Nijmegen Breakage syndrome?

É uma genética rara síndromes isso parece ser mais prevalente entre as populações eslavas da Europa Oriental. É definida por uma baixa estatura, uma cabeça muito pequena, deficiência intelectual e um risco aumentado de câncer.

este síndromes também é conhecido como:
Variante V1 da ataxia-telangiectasia; Imunodeficiência At-v1, microcefalia e microcefalia de instabilidade cromossômica com inteligência normal, imunodeficiência e doenças malignas linforeticulares Nbs Microcefalia não sindrômica, recessiva autossômica, com inteligência normal Seemanova Síndromes II

Quais mudanças genéticas causam Nijmegen Breakage syndrome?

Mudanças no gene NBN são responsáveis por causar a síndromes. É herdado em um padrão autossômico recessivo.

Herança autossômica recessiva significa que um indivíduo afetado recebe uma cópia de um gene mutado de cada um de seus pais, dando-lhes duas cópias de um gene mutado. Os pais que carregam apenas uma cópia da mutação do gene geralmente não apresentam sintomas, mas têm uma chance de 25% de transmitir as cópias das mutações do gene para cada um de seus filhos.

Quais são os principais sintomas de Nijmegen Breakage syndrome?

O crescimento lento durante a infância é um dos principais sintomas do síndromes. A taxa de crescimento geralmente se normaliza após a primeira infância, mas os indivíduos afetados permanecem mais baixos do que a média.

Características faciais distintas do síndromes incluem uma cabeça muito pequena, uma testa inclinada, nariz proeminente, orelhas grandes e uma mandíbula pequena. Essas características distintas são geralmente notadas na primeira infância.

O síndromes também apresenta um sistema imunológico que não funciona adequadamente devido aos baixos níveis de proteínas do sistema imunológico. Isso, por sua vez, leva a uma escassez de células do sistema imunológico (células T), deixando os indivíduos com o síndromes mais suscetíveis a infecções que voltam a ocorrer. Essas infecções incluem bronquite, pneumonia e sinusite.

Os indivíduos afetados também têm maior chance de desenvolver câncer. Especificamente linfoma não Hodgkin. 50% dos indivíduos afetados desenvolvem esta forma de câncer antes de seu 15 º aniversário. Os indivíduos também correm um risco maior de desenvolver tumores cerebrais e câncer do tecido muscular. Eles são considerados 50 vezes mais propensos a desenvolver câncer do que aqueles sem o síndromes.

A deficiência intelectual desenvolve-se com o tempo e as crianças que se desenvolviam normalmente tendem a regredir com o seu desenvolvimento.

O síndromes também afeta os sistemas reprodutivos das mulheres, levando à puberdade tardia e à infertilidade.

Possíveis traços / características clínicas:
Má absorção, Baixa estatura, Anemia hemolítica, Glioma, Ponte nasal deprimida, Freckling, Anormalidade auditiva, Comprometimento cognitivo, Hiperatividade, Hidronefrose, Diarreia, Diminuição do peso corporal, Fissura lábio superior, Disgamaglobulinemia, Filtro profundo, Leucemia aguda, Estenose anal, Atresia anal, Atrofia do músculo esquelético, Anormalidade do trato urinário superior, Fenda palatina, Atresia coanal, Crista nasal convexa, Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, Anemia hemolítica autoimune, Linfocitopenia B, Mancha café-com-leite, Bronquiectasia, Aplasia / Hipoplasia do timo, Anormalidade de estabilidade cromossômica, Nível anormal de imunoglobulina, Morfologia nasal anormal, Micrognatia, Mastoidite, Meduloblastoma, Proeminência malar, Linfoma, Linha capilar anterior baixa, Testa inclinada, Nariz comprido, Trombocitopenia, Fraqueza muscular, Deficiência intelectual, Retardo de crescimento intrauterino, Anormalidade de migração neuronal, Neurodegeneração, Macrotia, Quantidade anormal de cabelo, Bronquite recorrente, Rhabdo miosarcoma, microcefalia

Como alguém faz o teste de Nijmegen Breakage syndrome?

O teste inicial para Nijmegen Breakage syndrome pode começar com a triagem de análise facial, por meio do FDNA Telehealth plataforma telegenética, que pode identificar os principais marcadores do síndromes e delineia a necessidade de mais testes. Seguirá uma consulta com um conselheiro genético e, em seguida, um geneticista. 

Com base nesta consulta clínica com um geneticista, as diferentes opções para testes genéticos serão compartilhadas e o consentimento será solicitado para testes adicionais.

Informações médicas sobre Nijmegen Breakage syndrome

Nijmegen Breakage syndrome is characterized by progressive microcephaly, short stature, recurrent respiratory tract infections, premature ovarian failure, intellectual disability, and an increased risk of cancer. This autosomal-recessive disorder is caused by mutations in the NBN gene. Nijmegen Breakage syndrome has cytogenetic features of ataxia-telangiectasia but without the characteristic clinical features.
Two brothers, the offspring of second cousins, were described by Weemaes et al., (1981). They both had mental retardation, short stature, microcephaly, cafe au lait spots and immunodeficiency. The latter consisted of greatly reduced IgG in one case, reduced IgA in both cases and reduced IgE in the one case tested. Other cases have had T-cell deficiency. Cytogenetic studies in the proband revealed multiple rearrangements, mainly involving chromosomes 7 and 14. Similar cytogenetic abnormalities were found in the father and three normal sibs, but with much less frequency. Webster et al., (1982) and Conley et al., (1986) described similarly affected females. Photosensitivity may be another component of the condition.
Barbi et al., (1991) reported a similar case, but without evidence of immunodeficiency. Green et al., (1995) reported sibs with severe microcephaly but normal development in one at the age of 3 years. Chrzanowska et al., (1995) reported eleven cases from Poland. One case developed a B-cell lymphoma. Van der Burgt et al., (1996) provide a good review of the clinical and pathological features of the condition. The immunological abnormalities are characterised by agammaglobulinaemia, IgA deficiency, IgG2 and IgG4 deficiency. There may be lymphopenia with decreased CD3+ and CD4+ (helper) cells and a decreased CD4+: CD8+ (suppressor) cell ratio. The facial features in this condition are somewhat characteristic with a receding forehead, a prominent mid-face, a long nose and philtrum, a receding mandible, upward slanting palpebral fissures, and large ears with malformed helices. Scleral telangiectasia and cutaneous telangiectasia have been noted in some patients. There may be some sensitivity of the eyelids. Freckles are common, particularly on the face. Anal atresia, preaxial polydactyly, hydrocephalus and occipital cyst, choanal atresia, cleft lip and palate, hypospadias, and a single ectopic kidney have been reported in individual cases (reviewed by van der Burgt et al., 1996). Tupler et al., (1997) reported an Italian boy with features of the condition including immunodeficiency and the development of a B cell lymphoma. Chromosomal instability was detected in T and B lymphocytes and fibroblasts but chromosomes 7 and 14 were not preferentially involved. Studies of DNA synthesis after irradiation showed intermediate results between normal and ataxia-telangiectasia cells. The locus does not appear to map to the ataxia-telangiectasia region on 11q23 (Stumm et al., 1995). Saar et al., (1997) and Matsuura et al., (1997) mapped the gene to 8q21. Matsuura et al., (1998) demonstrated mutations in the NBS1 gene that codes for a protein that might be involved in meiotic recombination. A 5bp deletion was found in 13 individuals from Germany, Canada, and the USA, suggesting a founder effect. Cerosaletti et al., (1998) also presented evidence for a founder effect by looking at haplotypes around the gene. Varon et al., (1998) and Carney et al., (1998) found mutations in the same gene which they say codes for p95, a member of the hMre11/hRad50 double-strand break repair complex.
It appears that the ataxia-telangiectasia protein is required for the phosphorylation of the Nijmegen breakage protein gene, induced by ionising radiation (Zhao et al., 2000; Wu et al., 2000). Bekiesinska-Figatowska et al., (2000) reviewed the neuroradiogical findings. Four out of ten patients had agenesis of the corpus callosum. Other features were colpocephaly and dilatation of the temporal horns of the lateral ventricles. Varon et al., (2000) found a carrier frequency of 1 in 177 in three Slav populations. Kleier et al., (2000) report a further case with a homozygous 657del5 mutation. Maser et al., (2001) showed that the common 657del6 frameshift mutation encodes a partially functional protein. Yamada et al., (2001) reported a girl with immunodeficiency, chromosome instability, preaxial polydactyly and growth deficiency. Nijmegen Breakage syndrome was thought to be unlikely because of the absence of hyperpigmented spots and mental retardation. In addition, no mutations were found in the NBS1 gene. Hiel et al., (2001) reported a 20-month-old boy with clinical and cytogenetic features of the condition. However, a mutation in the NBS gene was not found and the protein nibrin was normally expressed. Maraschio et al., (2001) reported a case with proven mutations who had pre-axial polydactyly of the thumb, fifth finger clinodactyly, 4-5 cutaneous syndactyly of the toes, agenesis of the corpus callosum, dilatation of the ventricles and cerebral atrophy. There were also several hypopigmented striae on the back and one hyperpigmented spot. Chrzanowska et al., (2002) pointed out that agenesis of the corpus callosum is quite common. Resnick et al., (2002) studied seven cases from Russia. Six were homozygous for the 657del5 mutation and one was a compound heterozygote with a 657del5 mutation but in addition a 681delT mutation. Resnick et al., (2003) investigated the possibility that carriers may have a cancer predisposition. They found two carriers in 68 patients with lymphoid malignancies but no carriers in 548 controls in a Russian population. They concluded that the preliminary data suggest that NBS1 mutation carriers can be predisposed to malignant disorders. Prenatal diagnosis was achieved by Muschke et al., (2004), after retrospective diagnosis in the deceased first born. Varon et al., (2006) state that the 657del5 mutation accounts for over 90% of patients. They describe a phenotypically mild case, due to alternative splicing. This condition accounts for 13% of primary microcephaly in Czech children (Seeman et al., 2004). Seemanova et al., (2006) reported monozygotic twins, with severe microcephaly (and suture synostosis) intractable seizures, and poor gyration of the brain, who were compound heterozygous for an NBS1 mutation. Chromosome instability was not present.
A radiosensitivity test (or diepoxybutane/mitomycin C) for chromosome breakage needs to be carried out for the diagnosis, but these will also be positive in Fanconi or ataxia telangiectasia-like syndromes (Cale and New, 2007). Many cases develop lymphomas. One patient has developed a glioma and one a medulloblastoma. Maraschio et al., (2003) reported a boy with an NBS clinical phenotype but no mutation in either the NBS1 or the LIG4 genes. The same situation was reported by Berardinelli et al., (2007). Note too, that the patient reported by Barbi et al., (1991) with a Nijmegen-like condition (there were no recurrent or severe infections) has been found (Waltes et al., 2009) to have a RAD50 mutation. MRE111/RAD50/NBN complex is involved in recognizing DNA double-strand breaks. Cystic areas in the brain have been reported (Chrzanowska et al., 2001) and polyarthritis (Pasic et al., 2013)
See Seckel-like syndrome-mitomycin C sensitivity-pancytopenia for a similar or overlapping syndrome.
Wolska-Kuśnierz et al. (2015) published a retrospective analysis on clinical and immunological features and long-term outcome. The main risk factor affecting survival was high incidence of malignancies, mostly non-Hodgkin's lymphomas.

* This information is courtesy of the L M D.
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